優(yōu)化抗菌治療應對細菌耐藥

細菌耐藥可導致患者感染率增加,感染持續(xù)時間延長,不恰當治療增加,住院時間延長,醫(yī)療費用增加,甚至死亡率上升?？咕委熂纫紤]制定個體化方案,以提高治療成功率,還要注意減緩耐藥的發(fā)生和發(fā)展,即應注意如何優(yōu)化抗菌治療。

合理的抗菌治療

制定合理的抗菌治療方案一般要考慮以下幾方面內容:

* 充分估計可能病原體,掌握不同感染的常見病原體,使抗菌治療做到“有的放矢”。

* 充分掌握病原體耐藥現狀,選擇敏感抗菌藥。選擇抗菌藥不能依賴某一藥物早期研發(fā)時的有效抗菌譜,而應動態(tài)地了解國際、國內、所在地區(qū)、所在醫(yī)院甚至所在療區(qū)的病原體耐藥性和耐藥特點,選擇敏感抗菌藥。

* 根據藥代動力學和(或)藥效動力學(PK/PD)理論制定抗菌藥正確使用方法。

* 充分考慮患者生理和病理生理狀況,選擇安全藥物,并調整給藥劑量。

* 充分考慮其他可能影響治療的因素。如選擇抑菌劑還是殺菌劑,單藥還是聯合用藥,以及用藥療程等問題。

優(yōu)化抗菌治療策略

降階梯治療

降階梯治療是一個整體治療的兩個不同階段,即通常所說的“經驗性治療”和“目標治療”,兩者應是統(tǒng)一和有機聯系的。目前認為,降階梯治療不僅可對有耐藥菌感染高危因素的患者提供恰當初始治療,又可避免不必要地使用抗菌藥。

嚴重感染初始治療時應遵循廣覆蓋原則。越來越多的證據表明,初始治療失敗可導致患者死亡率增加。不恰當初始治療指所用抗菌藥未能覆蓋目標病原體,或目標病原體對所用抗菌藥耐藥。具有耐藥菌感染高危因素的感染,其初始治療應采取聯合治療,覆蓋最可能病原體。

明確病原學診斷后應進行降階梯治療,這是指一旦病原學診斷明確后,應立即改為敏感和針對性強的窄譜抗菌藥。目的是改善患者預后的同時,減小耐藥菌株的產生,避免長時間廣譜抗菌治療引起的不良反應和并發(fā)癥。

但在實施降階梯治療時有幾點值得注意:

* 降階梯治療應針對危及生命的嚴重感染。

* 降階梯治療方案的選擇要努力做到“到位而不越位”,要求個體化的選擇抗菌藥。做到“到位”易,做到“不越位”難,其關鍵在于對病原體耐藥性的判斷。臨床上的重癥感染并非皆為耐藥菌感染,敏感細菌同樣可導致嚴重感染(如肺孢子菌病等)。動輒“泰能(亞胺培南+西司他丁)加萬古霉素”的治療方案實為不妥,其實該方案是針對晚發(fā)重癥呼吸機相關肺炎提出的,而并非放之四海皆準的“靈丹妙藥”。

* 病原學診斷仍是臨床醫(yī)師須關注的主要問題,在經驗性治療前應盡可能取標本進行培養(yǎng)和藥敏試驗。近來對于4項隨機試驗的薈萃分析顯示,下呼吸道分泌物連續(xù)性細菌培養(yǎng)有助于從廣譜經驗性治療迅速轉為針對性降階梯治療。

短程治療策略

短程治療的研究和推廣始于結核病、瘧疾和性傳播性疾病的治療,而普通細菌感染治療療程制定并無嚴格研究。近年來認識到,不適當延長療程和增加抗菌藥暴露時間是造成耐藥率上升的重要原因之一。隨著快速起效抗菌藥的出現,對抗菌藥PK/PD研究的深入,細菌感染的短療程治療引起關注和研究。

對于急性加重期慢性阻塞性肺疾病(AECOPD)的抗菌治療,臨床醫(yī)師通常執(zhí)行10~14天療程。但是,1998-2001年間發(fā)表的6629例AECOPD抗菌治療研究表明,不同藥物3~5天療程與8~14天療程的臨床和細菌學療效相當。

Singh等研究疑診呼吸機相關肺炎(VAP)患者接受3天短療程或常規(guī)10~21天抗菌治療的效果,結果發(fā)現短療程治療與長療程臨床效果相似,而發(fā)生耐藥菌二重感染者較少。Ibrahim等在ICU中采用藥師指導下的治療方案,使VAP的抗生素應用從(14.8±8.1)天減少至(8.1±5.1)天(P<0.001)。

近期歐洲一項多中心隨機對照研究表明,除銅綠假單胞菌等非發(fā)酵菌外,抗菌治療8天與15天治療組的死亡率、復發(fā)率無顯著差異,而短療程組不用抗生素天數顯著長于長療程組,復發(fā)病例中多重耐藥革蘭陰性菌感染率顯著降低。

聯合治療

聯合治療曾被成功用于抗結核治療,可降低耐藥發(fā)生。然而在HAP治療中,并無令人信服的證據。同樣,在醫(yī)院獲得性感染中也缺乏結論性證據。然而,有些間接證據證明聯合治療可能有用。

丹麥學者對某地區(qū)1981~1995年間的7938次菌血癥分離的8840株菌株進行耐藥性分析,結果顯示腸桿菌科細菌對三代頭孢菌素、碳青霉烯、氨基糖苷和氟喹諾酮類耐藥性水平較低(<1%),而該地區(qū)經驗性治療中青霉素或氨基芐青霉素聯合氨基糖苷類占94%,這提示聯合窄譜抗菌藥長期使用可能有助于抑制對廣譜抗菌藥耐藥,且能有效治療重癥感染包括菌血癥。

另外,除防止耐藥外,聯合治療可能還更有效。在存在銅綠假單胞菌等致病菌感染的高危情況下,建議在藥敏結果出來之前進行經驗性聯合治療,可能有助于改善預后。

轉換治療

在轉換治療中,從靜脈向口服的序貫治療具有重要的臨床意義。有研究表明,早期從靜脈轉換為口服治療將降低費用,縮短住院時間,降低與住院相關的并發(fā)癥發(fā)生率。

優(yōu)化抗菌藥臨床管理

指南

國家或地方制定的抗菌藥應用指南有助于避免抗菌藥的不必要使用和改善療效,但即使成熟的指南也不一定被廣泛接受。

處方限制

已經證實限制使用某種或某類抗菌藥可減少限制藥物的費用和藥物不良作用。然而,由于方法學的問題,很難證明限制處方能有效控制耐藥或改善療效。不過,在耐藥菌感染暴發(fā)時限制處方策略有效,特別是同時加強感染控制措施,以及對醫(yī)師進行教育則效果更明顯。如難辨梭菌相關腹瀉暴發(fā)與抗生素使用和濫用有關,采取嚴格措施限制克林霉素使用后,難辨梭菌相關腹瀉病例穩(wěn)定減少。

抗菌藥替換

抗菌藥替換或干預指針對一定范圍內出現耐藥菌的暴發(fā)流行,以治療耐藥菌感染,控制耐藥菌流行為目的,策略性替換原抗感染方案。用于替換的抗菌藥應對主要耐藥菌有效,不誘導或少誘導其他耐藥菌。

目前臨床上出現的耐藥菌暴發(fā)流行主要是耐第三代頭孢菌素的革蘭陰性桿菌,其中耐藥較為嚴重的三代頭孢菌素有頭孢他啶、頭孢噻肟和頭孢曲松等。針對這些耐藥情況進行了許多替換研究,選用的替換藥物包括亞胺培南+西司他丁、頭孢吡肟、哌拉西林+他唑巴坦、替卡西林+克拉維酸和氨芐西林+舒巴坦等,其中有關哌拉西林+他唑巴坦的研究較多。

但是,抗菌藥的替換研究數量有限,有效性仍需進一步研究,特別是對新選用抗菌藥長期使用產生耐藥性應給予關注。

抗生素輪換

抗生素輪換是在某一預定時間里對某一用藥指征患者采用某一治療方案,之后的某一預定時間里對于同一用藥指征患者換用另一種治療方案。用于輪換的治療方案至少有2種或2種以上,并交替使用?？股剌啌Q的出發(fā)點是新治療方案會有助于降低前一方案的耐藥性,恢復初始抗生素治療價值,使之在將來的治療中更加有效,減少抗生素的選擇性壓力。

抗生素種類輪換被推薦作為減少耐藥發(fā)生的潛在策略。然而,到目前為止相關研究有限。Gerding等評價了美國明尼阿波利斯退伍軍人醫(yī)院10年間進行的阿米卡星和慶大霉素輪換的效果,以12~51個月為一輪換周期。結果發(fā)現,當使用阿米卡星時慶大霉素耐藥顯著減少,但當再次快速增加使用慶大霉素時其耐藥性再次出現。在之后第二次輪換中慶大霉素使用逐漸增加,結果其耐藥性沒有增加。該研究結果表明,在某種情況下同類藥物中的抗生素輪換可能是抑制耐藥的有效策略。

Gruson等研究發(fā)現,通過制定抗菌藥使用方案可降低VAP發(fā)生率,該方案包括指導性抗菌藥輪換和限制頭孢他定和環(huán)丙沙星使用,后兩者曾廣泛使用。抗菌藥選擇基于每月分離的病原體及其藥敏結果。結果發(fā)現VAP發(fā)生率降低,主要是耐藥革蘭陰性菌,如銅綠假單胞菌、洋蔥博克菲爾德菌、嗜麥芽窄食單孢菌和鮑曼不動桿菌所致的VAP減少。

關注抗菌藥的附加損害

所謂附加損害是指抗菌藥對微生物菌群產生的非目的效應,包括篩選出耐藥菌株、多藥耐藥菌株和致病性增加的菌株,以及促進定植和增加感染菌株的致病力。

有研究表明,不同抗生素所致附加損害有明顯差異。如三代頭孢菌素的使用與產生產超廣譜β內酰胺酶菌株、耐甲氧西林金黃色葡萄球菌、耐萬古霉素腸球菌及難辨梭狀芽胞桿菌相關。碳青霉烯類抗生素的使用與產生多重耐藥鮑曼不動桿菌和銅綠假單胞菌相關,而喹諾酮類藥物的使用與上述所有耐藥病原體的產生都相關。

因此,不但使用抗菌藥時應對其附加損害給予充分關注,而且在抗菌藥臨床管理上也應加以考慮,以使抗菌藥的品種、數量等更符合控制細菌耐藥的總體要求。

小結

總之,在抗菌藥耐藥性不斷增加的今天,對臨床醫(yī)師和抗菌藥管理部門都提出了更高的要求。優(yōu)化治療不僅要優(yōu)化治療方案,還要優(yōu)化臨床管理,這樣才能在治療感染的同時減少耐藥菌的產生,為減少細菌耐藥做出貢獻。