A型肉毒桿菌毒素在皮膚科的應(yīng)用

治療作用機制

1895年,比利時Ermengem教授首次從食物中毒的尸體和食物中分離出了肉毒桿菌。肉毒桿菌是一種形成孢子的革蘭陽性需氧菌,全世界土壤中均可發(fā)現(xiàn)。

肉毒桿菌有8型不同抗原型,其中A型肉毒桿菌毒素毒力最強。目前世界上只有3個國家能夠生產(chǎn)肉毒桿菌毒素:美國眼力健(Allergan)公司的Botox,英國Ipsen公司的Dysport和我國的BTXA。在效價上,1單位Botox等于4單位Dysport,我國的和美國的Botox效價相同。

A型肉毒桿菌毒素是由二硫鍵結(jié)合的重鏈和輕鏈組成的多肽鏈。其中重鏈可特異性地與運動神經(jīng)終板的突觸前膜結(jié)合,輕鏈可特異性地水解SNAP-25蛋白,抑制乙酰膽堿小泡和神經(jīng)末梢的胞漿膜融合,從而阻斷乙酰膽堿釋放,導(dǎo)致受累的神經(jīng)不能刺激所支配肌肉的收縮。

Leonard Lu醫(yī)生進行的A型肉毒桿菌毒素對神經(jīng)損傷的動物研究顯示,所有用A型肉毒桿菌毒素進行神經(jīng)束中、束外注射后的鼠神經(jīng)都保持正常結(jié)構(gòu),沒有細(xì)胞滲透和脫髓鞘現(xiàn)象,神經(jīng)纖維的數(shù)量和結(jié)構(gòu)、髓磷脂的濃度以及神經(jīng)組織的百分比都在正常范圍內(nèi)。研究證明,即使直接在神經(jīng)內(nèi)注射也都不會引起損傷。

A型肉毒桿菌毒素可以迅速(1小時之內(nèi))、不可逆地與突觸前膜結(jié)合。一般在注射毒素后48~72小時出現(xiàn)目標(biāo)橫紋肌無力松弛,受注射量影響,最早可在24小時后。作用高峰通常出現(xiàn)在7~14天后。這種肌松作用一般維持3~6個月,但個體差異非常大,最長能維持18個月。

A型肉毒桿菌毒素肌松作用逆轉(zhuǎn)的原因有兩種解釋:一是在接觸毒素后,被化學(xué)去神經(jīng)部位神經(jīng)肌肉接頭處乙酰膽堿受體增加,運動終板的區(qū)域擴大。從2天開始,末梢的軸突產(chǎn)生新的無髓芽突,最終形成新的終板,通過3個月或更長的時間可以形成新的神經(jīng)肌肉接頭,但當(dāng)原來失活的接頭恢復(fù)功能后,這些新的終板逐漸退化。另一種解釋是肌纖維細(xì)胞膜對于乙酰膽堿敏感的區(qū)域擴大。正常情況下,只有終板位置的成人ε亞型受體對煙酸乙酰膽堿敏感。在化學(xué)去神經(jīng)后,終板處受體的不敏感,而肌纖維細(xì)胞膜上的胎兒δ亞型受體敏感性提高。這種現(xiàn)象在新的神經(jīng)肌肉接頭形成后消失。

通過對其他靈長類動物試驗推算,A型肉毒桿菌毒素LD50約是40單位/kg。而通常美容中使用的量每次小于100單位,用于眼周皺紋的量是每次15~50單位,因此是安全的。

應(yīng)用于美容

1.除皺

⑴ 用于除皺的歷史

1986年Carruthers夫婦開始研究A型肉毒桿菌毒素消除肌肉收縮所致的皺眉紋的作用,第一篇文章發(fā)表于1992年。1994年,他們又報告了肉毒桿菌毒素對于面部其他部位皺紋的治療效果,從此拉開了A型肉毒桿菌毒素在美容皮膚科應(yīng)用的序幕。

加拿大于2001年率先批準(zhǔn)A型肉毒桿菌毒素用于美容醫(yī)療用途,美國FDA于2002年4月12日通過Botox用于美容項目(皺眉紋)。此后,A型肉毒桿菌毒素被成功地用來消除上半面部的皺紋,如額橫紋、眉間紋、魚尾紋及鼻背部皺紋,后來應(yīng)用范圍擴展到下半面部,如老齡化的口周皺紋,頸闊肌索條狀畸形,面中部動力性皺折以及先天性和外傷性的面部不對稱、手術(shù)后眉毛不對稱、面癱、下眼瞼輪匝肌肥厚及軟組織移位等。A型肉毒桿菌毒素還可以作為內(nèi)鏡額部提緊術(shù)、激光除皺術(shù)前、軟組織充填術(shù)中的輔助性治療。根據(jù)美國美容整形外科協(xié)會2002年的統(tǒng)計結(jié)果,自1997年以來,A型肉毒桿菌毒素的應(yīng)用比以前增加了23倍多。

⑵ 副作用及注射方法

A型肉毒桿菌毒素在面部除皺方面的副作用多為暫時性的,常見的有表情不自然,畏光流淚,局部腫脹,淤斑,注射部位麻木,頭痛,額部緊繃感,鄰近部位皺紋加深,眉型改變,上瞼下垂,眉下垂,輕度下瞼外翻,暴露性角膜炎,視力模糊和過敏反應(yīng)等。這些反應(yīng)常發(fā)生在治療后3~5天,一般在2~4周逐漸消退。

去神經(jīng)作用的范圍和A型肉毒桿菌毒素的彌散有一定關(guān)系,一般是注射點為中心直徑為2.5~3cm的范圍。適宜的注射手法可避免或減輕部分副作用。注射時迅速、精確地將針扎入注射部位;注意距離眼眶的骨性結(jié)構(gòu)至少1cm;緩慢注射;注射后局部用冰敷;注射后局部輕輕壓迫而不要按摩,在注射后的2~3小時內(nèi)不要按摩局部;注射后的3~4小時內(nèi),最好保持頭部直立;在注射前1~2周避免使用阿司匹林和非類固醇類抗炎藥。

有專家同時使用A型肉毒桿菌毒素注射和膠原填充治療比較深的皺眉紋。有些專家不同意這種做法,認(rèn)為會影響毒素的擴散或毒素的毒力。

有些醫(yī)生推薦在注射后的2~3小時內(nèi),不斷收縮注射的肌肉,以便毒素選擇性地與運動的肌肉結(jié)合。但Khawaja等認(rèn)為這樣會降低毒素的毒力,因為在運動過程中,其他肌肉也會參與,毒素會彌散到其他肌肉中,降低對目標(biāo)肌肉的麻痹效果。

⑶ 禁忌證

有下列情況的患者不適合進行A型肉毒桿菌毒素注射:精神不穩(wěn)定或有不現(xiàn)實目標(biāo)的人,孕婦或哺乳期婦女,需要靠面部表情謀生的人如演員,患有神經(jīng)肌肉疾病,對毒素制品中任何成分(毒素、鹽水和人血蛋白)過敏的人,目前正在使用影響神經(jīng)肌肉傳導(dǎo)或影響毒素效果的藥物治療(如氨基糖苷類抗生素、青霉胺、奎寧和鈣離子拮抗劑等)。

⑷ 循證醫(yī)學(xué)研究

今年2月,Beer等報告了他們比較注射A型肉毒桿菌毒素、注射生理鹽水和3種外用非處方藥物抗皺效果和安全性的一項單中心隨機單盲(觀察者盲)平行試驗結(jié)果(Dermatol Surg2006,32∶184)。該試驗納入77名受試者。通過觀察者主觀評價,受試者評價以及滿意度評價。他們發(fā)現(xiàn),A型肉毒桿菌毒素注射組和其他2組相比,皺眉紋的嚴(yán)重程度明顯改善(P<0.001),而外用非處方藥物和生理鹽水無顯著差異。

該試驗表明,A型肉毒桿菌毒素除皺效果肯定,是美容皮膚科除皺的一種非常有力的手段。

2.治療國字臉

經(jīng)常在同一塊肌肉處重復(fù)注射A型肉毒桿菌毒素,可以導(dǎo)致肌肉產(chǎn)生廢用性萎縮。目前,韓國美容界流行采用A型肉毒桿菌毒素治療國字臉,即將肉毒毒素注射到面部的兩側(cè)咬肌,使肌肉萎縮達到修飾臉部輪廓的效果。

不久的將來,或許采用該方法可以修飾小腿、手臂或大腿前側(cè)肌肉的外形。