病因治療、阻斷肝星狀細胞激活、促進纖維蛋白降解——抗肝纖維化治療三大策略

近年來，由于對肝纖維化的研究不斷深入，已經(jīng)認識到肝纖維化是一個可恢復(fù)的過程。雖然目前的抗纖維化治療還不能使纖維化肝臟完全恢復(fù)正常，但是靜止的輕度肝纖維化并不影響患者的壽命?？估w維化治療后可以改善預(yù)后，但是，在疾病進展過程中，何時進行抗纖維化治療最恰當尚無定論，目前已有較多的臨床研究和實驗研究對此進行了探討。根據(jù)其發(fā)病機制，抗肝纖維化治療大致可以分為三個范疇：首先，去除肝損害的病因是重要的治療步驟之一，如乙型及丙型肝炎的抗病毒治療等；其次為阻斷肝臟星狀細胞激活，并促進其凋亡；再次為促進纖維蛋白降解。

病因治療：防治病毒性肝炎是控制和預(yù)防肝硬化的重要手段。應(yīng)用核苷類抗乙肝病毒藥物治療慢性乙型肝炎可以迅速降低病毒載量，減輕肝組織纖維化程度。對失代償期肝硬化患者應(yīng)用這類藥物治療后，可以使病情長期穩(wěn)定好轉(zhuǎn)，甚至可以不必進行肝移植；聯(lián)合應(yīng)用干擾素及利巴韋林治療丙型肝炎獲得病毒學(xué)緩解常伴肝纖維化程度減輕，長期應(yīng)用干擾素治療后，肝硬化患者甚至可發(fā)生肝纖維化的緩解；對有門靜脈高壓的患者，聯(lián)合應(yīng)用聚乙二醇化干擾素和利巴韋林治療可使門靜脈壓力明顯降低。所以有人認為干擾素除有抗病毒作用外，還有直接抗肝纖維化作用，抑制肝臟星狀細胞的活化及增殖：腎素血管緊張素系統(tǒng)（ROS）不僅可以增加血管張力，可引起高血壓病，而且可以激活肝臟星狀細胞，促進纖維化。一項應(yīng)用血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑洛沙坦治療酒精性肝硬化7例，其中4例肝纖維化減輕，對丙型肝炎肝纖維化治療也獲得類似效果。由于本藥為治療高血壓藥物，不良反應(yīng)較小，可能前景較好。

一些抗氧化劑可以抑制肝臟星狀細胞活化，如維生素E在實驗室證明對四氯化碳所致肝損害有療效，但在臨床用于患者治療時未能證明效果。

改變一些細胞因子的活性對治療肝纖維化有重要意義，如轉(zhuǎn)化生長因子可激活肝臟星狀細胞，促進合成肝臟細胞外基質(zhì)蛋白，所以目前應(yīng)用改變其受體性質(zhì)，或用可溶性受體阻止其和肝臟星狀細胞結(jié)合，可防止實驗性肝硬化。但轉(zhuǎn)化生長因子具有抗癌作用，長期阻斷可能有不良反應(yīng)。

己酮可可堿磷酸酯酶抑制劑為治療微循環(huán)障礙的藥物，也可抑制肝臟星狀細胞增生，它還有抗氧化作用，但是否有抗肝纖維化作用有待進一步研究。鹽酸阿米洛利是一種Na+/H+離子泵抑制劑，可防止心臟纖維化，最近證明對實驗性肝纖維化有效。雷帕霉素為一種免疫抑制劑，可以抑制肝臟星狀細胞，在動物實驗性肝纖維化用小劑量雷帕霉素可以呈現(xiàn)顯著抗纖維化作用，值得進行臨床試驗。

促進纖維蛋白降解：轉(zhuǎn)化生長因子拮抗劑可下調(diào)膠原纖維和分泌組織金屬蛋白酶抑制物（TIMP）活性而增強組織膠原酶活性，可以降解基質(zhì)蛋白質(zhì)。應(yīng)用TIMP-1抗體治療大鼠四氯化碳實驗性肝硬化，發(fā)現(xiàn)可減少纖維沉積，促使肌纖維母細胞凋亡，如能應(yīng)用siRNA抑制TIMPs活性，可能會有一定前景，但迄今鮮見類似報道。有人應(yīng)用腺病毒載體進行動物基因治療也可見纖維組織吸收，但應(yīng)用腺病毒載體的安全性不理想，進行臨床試驗還有一定困難。

由于肝纖維化形成是多種因素綜合的結(jié)果，抗纖維化治療宜應(yīng)用綜合治療，對乙型及丙型病毒性肝炎的抗病毒治療為首選，乙型肝炎不論代償或失代償性肝硬化，應(yīng)用核酸類似物治療均有較好效果。對于抗纖維化治療的應(yīng)用，目前認為也可以考慮應(yīng)用抑制活化肝臟星狀細胞活性的藥物和促進纖維蛋白降解的藥物合用，但必須認真做好設(shè)計。