我國對藥用氣霧劑中拋射劑氟里昂替代的研究迫在眉睫

在最近的15年中，藥用氣霧劑的生產者面臨著一個重大的挑戰(zhàn)：氣霧劑中使用的拋射劑——氟里昂（CFC），因具有較強的臭氧層破壞而面臨淘汰。我國食品藥品監(jiān)督管理局（SFDA）已宣布在2010年全面禁用氟里昂作為拋射劑用于藥用吸入氣霧劑之中。但是目前，相應的國產藥用拋射劑的替代產品尚未上市。日前，上海醫(yī)藥工業(yè)研究院金方教授分析指出，除技術原因外，這還與國內企業(yè)財力不夠、缺乏企業(yè)間的相互合作、相關部門重視不夠、知識產權限制、材料和設備壁壘等因素相關。她強調，目前，離2010年的限用期只有不到兩年的時間，我國對拋射劑替代品的研究迫在眉睫。

破壞環(huán)境導致CFC的限用

長期從事氣霧劑研發(fā)的金方教授談到，藥用氣霧劑是藥用壓力定量吸入劑（pMDI）的簡稱，是將藥物通過拋射劑運送到人體呼吸道或肺部發(fā)揮治療作用的一種常規(guī)劑型。藥用氣霧劑在臨床的應用非常廣泛，可用于治療肺部疾病如哮喘、慢性阻塞性肺?。–OPD），是哮喘患者的常備用藥。最早的吸入氣霧劑于1956年上市，是美國3M公司的Epinephrine（腎上腺素）和Isoproterenol（異丙腎上腺素）的氣霧劑。產品將藥物溶解在液體中，通過拋射劑產生壓力，當打開閥門后藥物隨拋射劑噴出，通過患者吸入到達呼吸道和肺部。

作為氣霧劑的重要組成部分，拋射劑要求無毒、無害、惰性。從氣霧劑問世至今，使用最廣泛的拋射劑是氟利昂。但由于它對環(huán)境的破壞，1987年9月，40個國家在加拿大蒙特利爾簽訂了《關于消耗臭氧層物質的蒙特利爾議定書》，對5種CFC(11，12，113，114，115)提出禁用時間表：發(fā)達國家將于2000年全部禁用，發(fā)展中國家可推遲10年。1990年6月，包括中國在內的90個國家在倫敦通過了《蒙特利爾議定書(修正案)》，擴大了禁用的品種，并提前了禁用時間。雖然藥用氣霧劑中CFC的使用因與民眾的生命健康密切相關，得到了暫時的豁免，但畢竟距禁用期限為時不遠。

多個瓶頸亟待突破

國外主要的pMDI生產者早已對CFC替代品開展了全面研究，如歐美、日本，甚至印度均已有了非CFC的藥用氣霧劑上市，上市產品多達20余個，兩種氫氟烷烴(HFA)已獲準作為藥用拋射劑用于氣霧劑中。而在我國，CFC替代品的研發(fā)現狀卻不容樂觀。金方教授談到，目前除了少數企業(yè)進行HFA-MDI外包產品生產外，絕大部分藥企仍未有實質性的替代進展，處于不知所措和觀望狀態(tài)。

分析導致這種現狀的原因，金方教授認為，氣霧劑中CFC的替代并非制劑處方中一個輔料的簡單替換，而是類似一個全新制劑的研發(fā)，需要投入大量的人力、物力和時間進行研究。而在我國目前的國情下，單憑一個企業(yè)是沒有能力完成藥用氣霧劑的CFC替代工作的。從國家層面來說，雖然給予了一定的重視，但關注較多的是放在何時停止使用上，而在指導或鼓勵企業(yè)尋找替代品方面還顯得扶持不夠，相關部門的投入不足以調動企業(yè)的積極性，國家攻關項目的經費支持也很少。

除上述原因導致相關單位較少從事CFC的替代研究外，專利也是一個不可忽視的障礙。國外從事CFC替代研究的公司幾乎都在中國申請或已經擁有了中國專利。如葛蘭素史克公司擁有的ZL93100476.4、ZL93100477.2和ZL96194411.0，美國3M公司、Sepracor公司和英國Norton公司均申請了沙丁胺醇氣霧劑PCT專利。我國研究者如要避開國外公司的專利來發(fā)明新的替代品具有相當的難度。目前，國內僅有中國藥科大學在幾年前申請了硫酸沙丁胺醇和BDP以HFA134a為拋射劑的專利。金方教授擔憂地說，雖已有國外企業(yè)申請HFA氣霧劑的注冊申請，國內亦有浙江仙琚藥業(yè)和山東精衛(wèi)藥業(yè)在2007年申請了甾體激素的HFA氣霧劑，但哮喘治療不可缺少或替代的速效β-受體激動劑至今尚未有研究或生產企業(yè)向SFDA提出相關的注冊申請。

“藥用氣霧劑CFC拋射劑的替代不僅涉及到拋射劑本身，還涉及到產品的生產和使用的裝置?！苯鸱浇淌谡J為，這又是一個瓶頸。以HFA為例，由于HFA與CFC在理化性質上存在較大差異，原有的國產藥用氣霧劑的拋射劑灌裝設備也將被淘汰或需要改進，氣霧劑鋁罐和閥門也需更換，因此，即使可以通過進口HFA替代CFC，國內現有的生產設備和裝置也將無法繼續(xù)使用。

尋找對策迫在眉睫

藥用氣霧劑中氟里昂的禁用勢在必行，金方教授呼吁，我國的藥品研發(fā)、生產企業(yè)和監(jiān)管部門應在禁用限期前通力協(xié)作，克服上述瓶頸，研究和生產擁有自主知識產權的非CFC-MDI。

此外，選擇粉霧劑（DPI）和霧化吸入溶液來替代氣霧劑治療相關疾病也是這兩種劑型均無需使用拋射劑，可直接經肺部吸入給藥，而且給藥劑量較大，可以達到與氣霧劑殊途同歸的效果。金方教授說，粉霧劑靠患者的自主呼吸使藥物粉末同步進入呼吸道，可避免使用時的協(xié)同困難，且荷藥劑量大，因而從1971年英國研制出第一個膠囊型干粉吸入裝置Spinhaler用于抗過敏性哮喘藥物色甘酸鈉的給藥以來，粉霧劑無論在類型、品種、給藥器具方面都已經有了很大的進步。我國在上個世紀80年代初，上海第二十一制藥廠就仿制了Spinhaler；90年代初，上海醫(yī)藥工業(yè)研究院和上海天平制藥廠聯合開發(fā)了螺旋槳型的吸入裝置，并成功上市了有“治療哮喘金三角”之稱的硫酸沙丁胺醇、丙酸倍氯米松、色甘酸鈉的粉霧劑，臨床使用效果良好。但生產企業(yè)落后的銷售模式使其市場占有率極低，以致大型醫(yī)院中的粉霧劑以葛蘭素史克公司和阿斯利康公司等跨國公司生產的泡囊型（舒利迭）和貯庫型（普米克）為主。

霧化吸入溶液因制備簡單、藥液可滅菌、霧化后的藥物呈持續(xù)的霧狀物有利于病人的吸入，在臨床上使用呈逐年增長趨勢。國外的給藥器具發(fā)展迅速，便攜式吸入裝置已問世，體積僅較氣霧劑稍大，霧化溶液已由單純的醫(yī)院使用發(fā)展為可由患者自我操作，在家庭、工作、學校等場所使用。

她強調，比較國內外對粉霧劑和霧化吸入溶液的研發(fā)，國內在給藥器具和評價手段上與國外的差距呈增大趨勢，我們也應在此方面尋求突破。

“中醫(yī)中藥在我國有著悠久的歷史，臨床上有著很多成熟的經驗方可以用來進行哮喘和慢阻肺等疾病的治療，因而如果能研發(fā)出中藥的HFA-MDI，即可擁有自主知識產權，形成自己的技術壁壘。”這是金方教授的另一個建議。她認為，這將成為完成我國藥用氣霧劑氟里昂替代的一個突破點，同時也有利于將傳統(tǒng)中藥與現代化的制劑技術相結合，促進中藥現代化的進程。

金方教授強調，我國有4000多萬哮喘和COPD患者，由于大氣的污染、煙民隊伍的擴大和社會老齡化，患者數量仍在不斷增加，因此開發(fā)CFC的替代品，加大粉霧劑和霧化吸入溶液的研究，是政府和醫(yī)藥工作者迫在眉睫和義不容辭的任務。