攻擊腫瘤血管生長的新武器：抑制胎盤生長因子

據(jù)中國醫(yī)藥報訊 已獲美國食品藥品管理局（FDA）批準(zhǔn)的Bevacizumab是一種對抗血管內(nèi)皮生長因子（VEGF）的單克隆抗體，它點(diǎn)燃了腫瘤學(xué)家的巨大熱情。Bevacizumab首次通過抑制血管新生來治療癌癥。美國研究人員Fischer及其同事進(jìn)行的一項最新研究顯示，單克隆抗體可抑制另一種血管新生蛋白——胎盤生長因子（PIGF），從而可能成為人類抗血管新生治療癌癥的有效方法。

腫瘤細(xì)胞分泌產(chǎn)生多種不同量的血管新生因子，包括VEGF、PlGF、基質(zhì)細(xì)胞衍生因子1和angiopoietin-2。缺氧誘導(dǎo)因子1介導(dǎo)基因轉(zhuǎn)錄編碼這些蛋白，由于氧利用率低使得這種缺氧誘導(dǎo)因子水平在很多腫瘤中都很高，然后隨著基因改變而使致癌基因活化，導(dǎo)致腫瘤抑制基因失活。血管新生因子一旦生成，即通過兩種機(jī)制刺激血管新生：第一，通過結(jié)合至腫瘤周圍血管內(nèi)皮細(xì)胞的同源受體而發(fā)揮局部作用，受體結(jié)合刺激這些細(xì)胞生成新毛細(xì)血管分枝，從已有的主血管向腫瘤供應(yīng)血液。第二，分泌的血管新生因子與遠(yuǎn)距離細(xì)胞上的受體結(jié)合（包括骨髓），然后刺激這些細(xì)胞進(jìn)入血液循環(huán)，再回歸至腫瘤部位。這些新生細(xì)胞通過進(jìn)入新生血管或通過旁分泌產(chǎn)生另外的血管新生因子來促進(jìn)血管的形成。

雖然業(yè)已證明VEGF和PIGF都參與這兩種機(jī)制，但總的數(shù)據(jù)說明，VEGF與VEGF受體2（VEGFR-2）的結(jié)合至為關(guān)鍵，因為它能激活內(nèi)皮細(xì)胞進(jìn)行增殖并維持其存活。PIGF與VEGF受體1（VEGFR-1）的結(jié)合也很重要，能引起巨噬細(xì)胞和其他骨髓生成因子的聚集。這兩種蛋白功能的區(qū)別在于，小鼠實驗中發(fā)現(xiàn)VEGF為胎兒正常血管形成及發(fā)育所必需，而PIGF在這些過程中并非必需。

Fischer及其同事報告在小鼠癌癥模型中，用抗PIGF抗體治療能抑制腫瘤生長、血管新生及巨嗜細(xì)胞聚集；而用抗VEGFR-2抗體治療可抑制腫瘤生長和血管新生，但并不抑制巨嗜細(xì)胞聚集。骨髓細(xì)胞聚集是腫瘤對抗抗VEGF療法的主要機(jī)制。同預(yù)期的一樣，抗VEGFR2抗體對一些腫瘤作用明顯，而抗PIGF治療對另外一些腫瘤作用明顯。聯(lián)合這兩種抗體治療比任何一種單一療法對腫瘤生長所起的抑制作用都大，這說明兩種抗體有不同的作用機(jī)理。聯(lián)合療法對淋巴管新生的抑制作用也強(qiáng)于任何一種單一療法。因此，不管是血管轉(zhuǎn)移還是淋巴轉(zhuǎn)移都會受到影響。這些結(jié)果為人類抗PIGF抗體臨床試驗提供了強(qiáng)有力的臨床前數(shù)據(jù)支持。

雖然臨床前實驗效果卓著，但臨床試驗中Bevacizumab顯示對人類有效但不強(qiáng)，而其他抗血管新生藥則對人類無效。這與臨床前實驗所用的腫瘤模型有關(guān)。在臨床前實驗中，將百萬腫瘤細(xì)胞注入皮下組織（異種皮移植）或原器官（通過原位移植），以此引起腫瘤的快速生長，導(dǎo)致需要大量的新生血管。這種需求不能通過激活局部血管細(xì)胞來獲得滿足，需要骨髓源性血管新生細(xì)胞的補(bǔ)充。既然大部分人類癌癥在數(shù)年內(nèi)都發(fā)展緩慢，那么小鼠移植模型似乎高估了血管新生抑制劑的治療作用，特別是那些阻斷骨髓源性細(xì)胞聚集抑制劑的作用。

對于采用抗PIGF抗體治療的小鼠，F(xiàn)ischer等人并沒有觀察到用抗VEGFR-2抗體治療所出現(xiàn)的代表性副作用。雖然與VEGF相比，PIGF并非構(gòu)建和維持“健康血管”所必須，但Fischer及其同事之前亦曾證明PIGF像VEGF一樣，在局部缺血誘導(dǎo)的血管新生中起重要作用。因此，采用任何一種抗體治療（特別是采用兩種抗體進(jìn)行聯(lián)合治療）都可能造成并存的冠狀動脈疾病或外周動脈疾病的惡化。

不考慮這些警告，單純的證據(jù)說明，與腫瘤相關(guān)的巨噬細(xì)胞在很多人類癌癥的發(fā)病過程中起重要作用，這也說明抗PIGF療法可能是抗擊癌癥的重要新式武器之一。