他汀類調(diào)脂藥與肌病

患者男性,50歲,因間斷胸痛3年,加重1個月就診。

檢查結(jié)果:血壓120/80mmHg,空腹血糖4.9mmol/L,總膽固醇(TC)5.9mmol/L,甘油三酯(TG)1.9mmol/L,高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)1.2mmol/L,低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)3.8mmol/L,肌酸激酶(CK)108U/L,血肌酐(Scr)65μmol/L。冠脈造影顯示前降支近段狹窄85%,遠段管壁不規(guī)則,第一間隔支開口狹窄75%,回旋支中段狹窄80%;右冠管壁不規(guī)則,左室后支中段狹窄70%。

治療情況:2006年4月6日,患者接受經(jīng)皮冠脈介入治療(PCI),在前降支近段和回旋支中段各置入一枚Firebird支架。此前2天,他已開始使用阿托伐他汀(20mg,QN),6天后,在門診換用辛伐他汀(20mg,QN),其他合并用藥包括:阿司匹林(拜阿司匹靈)、氯吡格雷(波立維)、單硝酸異山梨酯(依姆多)、美托洛爾(倍他樂克)等。3個月后CK監(jiān)測值增高,為427U/L(正常范圍24~195U/L),患者無肌痛無力等不適,故停用辛伐他汀。3個多月后,CK值降至230U/L。

患者是否需要繼續(xù)接受他汀類藥物治療,如果需要應選擇何種他汀類藥物?

氟伐他汀(來適可?誖)干預性預防試驗——LIPS研究發(fā)現(xiàn):無論患者的血脂水平或其他危險因素如何,在PCI后給予氟伐他汀能明顯降低患者主要不良心血管事件(MACE)發(fā)生率。因此,從這個角度考慮,該患者應接受他汀類藥物治療,以改善PCI術(shù)后臨床預后。

該患者在使用辛伐他汀后,無肌肉癥狀及其他表現(xiàn),而CK值升高至427U/L(<10倍正常值上限,正常范圍24~195U/L),考慮為肌炎。停用辛伐他汀3個月后,CK值回落到230U/L。這種情況下,考慮肌炎可能與其所用他汀藥物相關。權(quán)衡繼續(xù)使用他汀類藥物的利弊,為達到二級預防的目的而避免肌毒性的發(fā)生,可換用其他引起肌毒性風險較低的他汀繼續(xù)治療。PRIMO研究對幾種臨床常用他汀類藥物的相關肌毒性進行比較顯示,氟伐他汀引起肌肉癥狀的風險最低(表1)。因此經(jīng)慎重考慮后建議患者接受氟伐他汀治療。

患者換用氟伐他汀(40mg,QN),1個月后出現(xiàn)乏力、肌肉疼痛等不適癥狀,檢查CK值升至1268U/L。隨即停用氟伐他汀。半個月后復查,CK繼續(xù)升高,達2017U/L,且出現(xiàn)顏面及四肢腫脹、發(fā)紅、皮膚粗糙、肌張力增高、壓痛等臨床表現(xiàn)。

換用氟伐他汀后CK值升高,停藥后仍繼續(xù)升高,原因何在?

該患者在換用氟伐他汀后出現(xiàn)肌肉癥狀,且CK值升高顯著。停藥后,CK值繼續(xù)升高,肌肉癥狀明顯,達到肌溶解診斷標準,并出現(xiàn)肌肉癥狀之外其他癥狀。這不得不讓我們開始考慮其他原因:除他汀藥物本身因素外,患者是否存在可導致肌肉癥狀的其他原發(fā)性疾病?根據(jù)患者體征,首先考慮甲狀腺功能減退。

檢測患者甲狀腺功能,證實其存在甲狀腺功能減退。給予左甲狀腺素鈉(優(yōu)甲樂)治療2個月后,患者顏面及四肢腫脹疼痛消失,甲狀腺功能各項指標恢復正常,CK值也降至正常。

據(jù)此證實患者出現(xiàn)肌肉癥狀與甲狀腺功能減退直接相關,而應用他汀類藥物可能加重肌肉癥狀。目前,甲狀腺功能減退導致肌溶解的機制尚不十分清楚。

隨著患者甲狀腺功能指標的恢復,是否還可對其使用他汀類藥物呢?如果可以,又如何選擇藥物呢?對于這些問題,期待大家的共同探討。

病例討論

肌毒性是他汀類藥物的副作用之一,包括肌痛、肌炎、肌病,甚至橫紋肌溶解等。其發(fā)生機制尚不完全清楚,但目前的研究結(jié)果提示:他汀類藥物的肌毒性與其藥理學作用,患者的自身狀況、病史、家族史及藥物間的相互作用等多種因素有關。

他汀類藥物自身因素

他汀類藥物的肌毒性與其自身的藥理學作用密切相關。臨床研究發(fā)現(xiàn):不同種類的他汀類藥物發(fā)生肌毒性反應的風險亦不相同;同時他汀類藥物的肌毒性呈明顯的劑量依賴性。Davidson等的研究結(jié)果顯示,隨著辛伐他汀劑量增加(40mg、80mg、160mg),發(fā)生肌肉癥狀的患者比例也相應增加(0.6%、1.3%、2.6%)。此外,PRIMO研究提示,他汀類藥物治療時間超過3個月也是危險因素之一。

藥物相互作用

臨床常用藥物中,很多是經(jīng)CYP3A4代謝,當這些藥物與同樣經(jīng)CYP3A4代謝的他汀類藥物共用時,可發(fā)生相互作用,導致患者肌病發(fā)生危險增加(圖1)。

患者自身狀況、病史及家族史

患甲狀腺功能減退,存在不能解釋的肌肉痙攣癥狀、CK升高病史、肌肉疾病家族史,以及家族中存在使用其他降脂藥物出現(xiàn)肌肉癥狀者均為他汀類藥物肌肉不良反應發(fā)生的危險因素。

他汀類藥物相關肌毒性的預防

2006年M Law和AR Rudnicka的一項薈萃分析顯示,他汀類藥物相關肌病發(fā)生率為11例/10萬人年,肌溶解發(fā)生率為3.4例/10萬人年。但臨床試驗的研究人群排除了具自身疾病或合用其他藥物者,與臨床實踐中他汀類藥物應用人群存在差異。PRIMO研究觀察到使用大劑量他汀時,肌痛實際發(fā)生率達10.5%。因此,即使在臨床研究中他汀類藥物相關肌病發(fā)生率很低,但是考慮到研究與臨床實踐的差距及肌病可能的嚴重后果,臨床醫(yī)師在患者選擇和用藥過程中,也應時刻關注肌毒性發(fā)生可能性,盡量避免其發(fā)生。

首先,應認識他汀類藥物相關肌病的易患因素:高齡、女性,體型瘦小、虛弱,具多系統(tǒng)疾病,嚴重感染、休克或圍手術(shù)期,合用藥物或飲食——貝特類(尤其是吉非貝齊)、煙酸類(罕見)、環(huán)孢素、吡咯類抗真菌藥、紅霉素/克拉霉素、HIV蛋白酶抑制劑、抗抑郁藥、維拉帕米、胺碘酮、大量西柚汁、酗酒。

其次,在應用他汀類藥物的過程中,可采取以下措施預防肌病發(fā)生:①肌病常發(fā)生于使用較大劑量他汀類藥物時,因此達到ATPⅢ治療目標后,不宜再加大劑量;②對于老年患者,尤其是體型瘦小、虛弱的老年女性,應慎重使用他汀類藥物治療,但并非禁忌;③對于合并慢性腎功能不全的糖尿病患者,應進行嚴密監(jiān)測;④在治療中,應高度重視藥物相互作用。

總之,在臨床上,通過合理、謹慎地使用他汀類藥物,患者發(fā)生嚴重肌病的可能性將大大減少。

總結(jié)

回顧分析該病例(圖2),我們深切地認識到:在使用他汀類藥物時,應注意患者是否存在可能引起肌毒性的基礎疾病(如甲狀腺功能減退),警惕肌病及肌溶解的發(fā)生。一旦發(fā)生肌毒性,也要從藥物本身、患者本身和藥物相互作用等多方面進行全面分析,以找到其原因,及時進行正確的處理。