螺內(nèi)酯治療慢性心衰研究

螺內(nèi)酯是繼血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑（ACEI）和β-受體阻滯劑（BRB）后，第三個(gè)能降低慢性心力衰竭（CHF）病人死亡率的藥物。JNC7報(bào)告中把醛固酮拮抗劑作為心力衰竭和心肌梗死后的強(qiáng)適應(yīng)癥推薦藥物。本文就醛固酮逃逸現(xiàn)象及螺內(nèi)酯治療心衰（CHF）的作用機(jī)制、應(yīng)用現(xiàn)狀和面臨的問題給予簡介。

醛固酮逃逸現(xiàn)象

在心衰時(shí)，由于血管緊張素II（AngII）水平增高，剌激醛固酮（Ald）合成分泌增多。短期使用ACEI治療CHF時(shí)Ald下降，但長期應(yīng)用ACEI時(shí)，常出現(xiàn)“醛固酮逃逸”（Aldosteroneescapes）現(xiàn)象，即Ald水平不能保持穩(wěn)定持續(xù)的降低。這種現(xiàn)象不能用糜酶旁路來解釋。研究發(fā)現(xiàn)，盡管聯(lián)合應(yīng)用了ACEI和血管緊張素受體拮抗劑（ARB）也不能完全長期抑制Ald的產(chǎn)生。因此認(rèn)為，醛固酮的產(chǎn)生受多種因素影響。

低鈉和高鉀也是主要刺激Ald的分泌的因素，在沒有血管緊張素原的試驗(yàn)小鼠很少或幾乎沒有AngII，攝入低鈉和高鉀飲食也能促使Ald的水平升高。

在正常人體中，促腎上腺皮質(zhì)激素刺激醛固酮的產(chǎn)生被認(rèn)為作用有限。然而，CHF病人血漿促腎上腺皮質(zhì)激素濃度可慢性升高，結(jié)果發(fā)生糖皮質(zhì)激素水平增高和醛固酮分泌增加。另外，糖皮質(zhì)激素、抗利尿激素、心鈉素、兒茶酚胺和血漿高密度脂蛋白降低也能促使Ald分泌。

CHF病人肝臟降低對醛固酮的清除，也可進(jìn)一步增高血漿醛固酮的濃度。在正常人，肝臟首次通過肝臟的醛固酮的清除是完全的，在肝靜脈很少或沒有醛固酮。而在心衰時(shí)，因?yàn)榻档土烁闻K的灌注，醛固酮的清除也降低。這種情況在直立時(shí)或步行時(shí)更明顯。

由于Ald在心衰的病理生理作用及醛固酮逃逸現(xiàn)象，決定了心衰現(xiàn)代治療方案中醛固酮拮抗劑具有不可替代的作用。螺內(nèi)酯在心衰的治療中起著很重要的作用。

臨床研究

一項(xiàng)大型、隨機(jī)、雙盲、安慰劑對照研究，評價(jià)小劑量螺內(nèi)酯在重度心衰治療中對死亡率和住院率影響。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，在沒有使用地高辛或ACEI治療的病人，螺內(nèi)酯出現(xiàn)有益的趨勢，但沒有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。沒有使用β-受體阻滯劑的病人使用螺內(nèi)酯治療可以獲益，而同時(shí)使用β-受體阻滯劑和螺內(nèi)酯治療者獲益更大。研究提供了強(qiáng)而有力的證據(jù)，證明醛固酮拮抗劑螺內(nèi)酯在CHF病人的療效。

還有研究發(fā)現(xiàn)，螺內(nèi)酯能改善心衰患者的血管內(nèi)皮功能，增加內(nèi)皮一氧化氮的合成。這個(gè)作用對心衰也有好處。

為了研究螺內(nèi)酯治療CHF的最佳劑量，研究者還做了進(jìn)一步的試驗(yàn)，將214例常規(guī)治療CHF的病人隨機(jī)分成5組，分別給予安慰劑和螺內(nèi)酯12.5毫克/天、25毫克/天、50毫克/天、75毫克/天，治療12周，并檢測病人的血鉀、肌酐、尿素氮，觀察病情變化，結(jié)果顯示，12.5毫克/天和安慰劑均不能明顯改善病情，25毫克/天可以使CHF病人的病死率和猝死率明顯下降，而不良反應(yīng)發(fā)生率最??；每天50毫克和75毫克兩組的各種不良反應(yīng)，如高鉀血癥和氮質(zhì)血癥的發(fā)生率大大增加。

心衰患者Ald水平較高時(shí)，使用螺內(nèi)酯可明顯獲益。在日常治療中由于費(fèi)用和實(shí)際操作問題難以普及測定Ald水平。研究顯示通過檢測尿Na+和尿K+濃度比值可反應(yīng)血清Ald水平，尿Na+和尿K+比值小于1.0可作為使用螺內(nèi)酯治療CHF的指標(biāo)。

需要注意的問題

研究發(fā)現(xiàn)，螺內(nèi)酯發(fā)生男性乳房增生和乳腺疼痛的發(fā)生率達(dá)10%。血肌酐大于2.5毫克，血鉀大于5.0毫摩爾/升時(shí)不宜使用螺內(nèi)酯。在血清肌酐大于1.6毫克/分升、血鉀濃度大于4.2毫摩爾/升、使用大劑量ACEI制劑或使用非甾體類止痛藥的病人，使用螺內(nèi)酯有可能發(fā)生嚴(yán)重高鉀血癥和腎功能惡化，應(yīng)密切監(jiān)測血鉀和腎功能情況，并及時(shí)處理和調(diào)整治療方案。另外，使用螺內(nèi)酯有發(fā)生腹瀉不良反應(yīng)的報(bào)道。