中醫(yī)古籍
  • 利用藥物基因組學(xué)促進(jìn)兒科合理用藥

    隨著人類基因組計(jì)劃的實(shí)施,1996年的美國食品藥品管理局(FDA)現(xiàn)代化法案和1994年生效的兒科最終法則引起了研究人員對(duì)兒科藥物發(fā)展和藥物治療的進(jìn)一步關(guān)注。與成人藥物基因組學(xué)研究不同的是,在兒童發(fā)育的特定階段,藥物或毒物可能會(huì)破壞或改變其發(fā)育方式。其結(jié)果可以是立即發(fā)生且十分顯著的,如胚胎死亡或畸形兒,也可以是感知或行為障礙,在兒童發(fā)育的某一階段才會(huì)表現(xiàn)出來。因此,在兒科用藥中,運(yùn)用藥物基因組學(xué)的知識(shí)促進(jìn)合理用藥至關(guān)重要。在近日召開第二屆中國醫(yī)院藥學(xué)發(fā)展高層研討會(huì)上,河北石家莊白求恩國際和平醫(yī)院副院長侯艷寧博士強(qiáng)調(diào)了這個(gè)觀點(diǎn)。

    生長發(fā)育因素影響藥物轉(zhuǎn)化

    侯艷寧表示,國外研究人員在2003年提出了發(fā)育及兒科藥物基因組學(xué),認(rèn)為在人類生長發(fā)育的過程(胚胎期、新生兒期、嬰兒期、兒童期及青少年期)中伴隨著基因表達(dá)的動(dòng)態(tài)變化,例如在胚胎器官形成期,在受體系統(tǒng)和神經(jīng)系統(tǒng)形成的同時(shí),有功能的藥物生物轉(zhuǎn)化能力是逐漸獲得的。換句話說,兒科疾病的某些表型只有在發(fā)育的特定時(shí)期才能觀察到。在兒童成長期間,影響藥物效應(yīng)的藥物分布及藥物差異是可變的。

    藥物代謝酶的基因多態(tài)性是藥物發(fā)揮療效時(shí)引發(fā)人體差異的重要因素。細(xì)胞色素P450(CYP)是一個(gè)由一些結(jié)構(gòu)和功能相關(guān)的基因超家族編碼的同工酶所組成的超家族酶系,在大量藥物和生物異源物質(zhì)的氧化和還原反應(yīng)中起重要作用,其中CYP2D6、CYP2C9、CYP2C19、CYP3A亞系等基因已確認(rèn)具有多態(tài)性。如CYP2D6非功能性等位基因純合子攜帶者不能正常代謝藥物,導(dǎo)致藥物蓄積而存在濃度依賴性中毒的危險(xiǎn)。盡管新生兒可能攜帶有正常的CYP2D6基因,但由于受其發(fā)育階段一些因素的影響,仍可能出現(xiàn)藥物蓄積。體外試驗(yàn)表明,胎兒體內(nèi)的CYP2D6活性有限,約為成人的1%。出生7天的新生兒可檢測(cè)到CYP2D6蛋白,直到28天,其CYP2D6蛋白及催化活性才逐漸增加到成人水平的20%。但目前缺乏足夠的資料來推斷未滿28天的新生兒是CYP2D6的弱代謝者。

    侯艷寧博士說,小兒,尤其是小于10歲的兒童常常對(duì)某些藥物需要比成人更高的劑量(以毫克/千克計(jì)算)和更多的給藥次數(shù)才能達(dá)到有效濃度。如CYP2C9和CYP2C19都參與苯妥英的代謝,CYP2C9催化生成(S)-5-(4-羥苯基)-5-苯乙酰脲,再與葡萄糖酸結(jié)合后被清除是苯妥英的主要代謝途徑。早產(chǎn)兒苯妥英的消除半衰期延長(約75小時(shí))且變異很大,1周齡兒約降至20小時(shí),2周齡兒約為8小時(shí)。10天左右的新生兒才會(huì)出現(xiàn)苯妥英代謝飽和現(xiàn)象——CYP2C9催化活性的特點(diǎn),表明獲得功能性CYP2C9的歷程在這一時(shí)段變慢。在日本兒童(6個(gè)月至15歲)中的研究數(shù)據(jù)也證實(shí)了CYP2C9是此年齡段代謝苯妥英的主要催化酶。因此,CYP2C9活性增高使得幼兒需要比成人更高的苯妥英劑量。

    運(yùn)用藥物基因組學(xué)合理用藥

    侯艷寧指出,要將藥物基因組學(xué)成功運(yùn)用于兒科疾病的治療中就必須清楚地認(rèn)識(shí)到,小兒并非是成人的簡單縮影,兒科學(xué)面對(duì)的是胎兒至18歲的處于不斷發(fā)育中的個(gè)體,這些個(gè)體不僅具有正常解剖生理的特點(diǎn),而且其各系統(tǒng)疾病在發(fā)病年齡、病因、臨床表型、評(píng)估方法、診斷、治療等多方面均與成人有很大區(qū)別。很多疾病常見于嬰幼兒和兒童,如川崎病、急性淋巴細(xì)胞白血病、維爾姆斯瘤、神經(jīng)母細(xì)胞瘤等。對(duì)于那些在兒童期起病且病因復(fù)雜的疾病,如哮喘、兒童孤獨(dú)癥、注意缺陷多動(dòng)障礙、青春期類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎等,其臨床表型通常會(huì)在成長過程中發(fā)生改變。那么顯然,這些疾病的成人治療模式就不適用于兒童。

    目前,阻斷半胱氨酰白三烯(CysLT)的合成或在受體水平拮抗其作用是治療哮喘的一種手段,然而并非所有哮喘患者的臨床癥狀都發(fā)生了改善。資料表明,對(duì)此類藥物的反應(yīng)與白三烯水平有關(guān)。5-脂氧酶(5-LO)是生成白三烯的重要催化酶,攜帶兩個(gè)突變5-LO等位基因的輕度哮喘患者與至少有一個(gè)野生型等位基因的患者相比,酶活力低,CysLT水平亦低,對(duì)5-LO抑制劑ABT-761的反應(yīng)性差。白三烯C4合成酶啟動(dòng)子部位發(fā)生-444A→C的轉(zhuǎn)換可導(dǎo)致基因表達(dá)的增加。具有單拷貝或雙拷貝-444C等位基因的輕度哮喘患者應(yīng)用受體拮抗劑普侖司特(Pranlukast)后,一秒鐘用力呼氣容積比-444A純合子患者明顯改善。普侖司特的臨床反應(yīng)還與患者白細(xì)胞釋放的CysLT量有關(guān),提示白三烯C4合成酶表達(dá)增加的病人對(duì)CysLT受體拮抗劑會(huì)有較好的反應(yīng)性。當(dāng)然,目前還需要更充分的資料來證明,CysLT合成或其受體有關(guān)基因的表達(dá)對(duì)不同年齡哮喘患兒臨床療效的影響因生長發(fā)育因素而發(fā)生變化。

    尋找更多藥物靶標(biāo)

    藥物靶標(biāo)是指藥物作用于體內(nèi)并實(shí)現(xiàn)其療效的特定分子。侯艷寧博士談到,目前藥物靶標(biāo)的數(shù)量大約為450個(gè),包括G蛋白偶聯(lián)受體、離子通道、細(xì)胞核激素受體和蛋白酶4大類。從疾病基因出發(fā),通過基因分型及借助藥物篩選芯片,可以獲得新的藥物靶標(biāo)。據(jù)估計(jì),通過基因分型可鑒定出5000~10000個(gè)新的潛在的藥物靶標(biāo)。分子生物學(xué)研究表明,許多藥物靶標(biāo)基因的編碼具有多態(tài)性。藥物靶標(biāo)的遺傳多態(tài)性決定了藥物的療效,同時(shí)也可能是某些疾病的遺傳危險(xiǎn)因素。如已證實(shí),白細(xì)胞介素-1基因簇為牙周炎、冠狀動(dòng)脈疾病、炎癥性疾病的藥物靶標(biāo),過氧化物酶體活化受體為嚴(yán)重胰島素拮抗罕見類別、Ⅱ型糖尿病的藥物靶標(biāo)。

    運(yùn)用兒科藥物基因組學(xué)的研究策略尋找新的藥物靶標(biāo)和新的藥物,將有助于那些病因尚未完全闡明的兒科疾病的治療,如哮喘、兒童孤獨(dú)癥、腫瘤、移植排斥、自身免疫性疾病及炎癥性腸道疾病等。近期一項(xiàng)研究采用一種新的統(tǒng)計(jì)方法將共變量引入連鎖分析和序列子集分析,把孤獨(dú)癥患兒進(jìn)行了臨床分類。研究發(fā)現(xiàn),γ-氨基丁酸受體β3亞單位與孤獨(dú)癥中刻板重復(fù)動(dòng)作的癥狀明顯相關(guān)。盡管其作用還有待進(jìn)一步研究,但用于藥物干預(yù)的新基因靶標(biāo)已經(jīng)確立,而且也將從多個(gè)水平調(diào)節(jié)相關(guān)的信息傳導(dǎo)通路和負(fù)反饋環(huán)節(jié)。

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