關(guān)注藥用輔料引起的不良反應(yīng)

近年來，隨著新劑型和給藥系統(tǒng)的開發(fā)，藥用輔料的應(yīng)用越來越廣泛，它們在藥物成型、保持制劑的質(zhì)量穩(wěn)定、提高生物利用度、降低主藥的不良反應(yīng)等方面發(fā)揮出積極作用。輔料應(yīng)是非活性的，所以，一出現(xiàn)藥物不良反應(yīng)，人們往往歸之于活性成分。事實上，輔料并非惰性，臨床上相當(dāng)一部分藥物不良反應(yīng)是由輔料引起的，盡管發(fā)生的頻率極低，卻涉及人體心、血液、肺、消化系統(tǒng)、眼、皮膚等多器官、系統(tǒng)，重者還將危及生命。因此，由制劑中輔料引起的不良反應(yīng)也不容忽視。

CrEL產(chǎn)生嚴(yán)重過敏反應(yīng)

聚氧乙烯蓖麻油聚合物（CrEL）是非離子型表面活性劑，它作為難溶性藥物的增溶劑靜脈給藥，可產(chǎn)生嚴(yán)重過敏反應(yīng)。其機理是，抗膽固醇抗體與CrEL膠團表面的大量羥基結(jié)合，激活補體C3，可引起肥大細胞釋放組胺，產(chǎn)生Ⅰ型變態(tài)反應(yīng)，表現(xiàn)為呼吸困難、皮膚潮紅、皮疹、胸痛、心動過速、低血壓、蕁麻疹。

由于CrEL過敏反應(yīng)具有劑量依賴性，血中2微升/毫升即可發(fā)生，所以減慢輸注速率或適當(dāng)稀釋后輸注是減少過敏反應(yīng)發(fā)生的一個有效措施。另外，CrEL與常用的聚氯乙烯塑料輸液器相互作用，可溶出其中的增塑劑鄰苯二甲酸二辛酯（DEHP），引起毒性。所以，改用玻璃或聚乙烯輸液裝置是預(yù)防CrEL過敏反應(yīng)發(fā)生的另一措施。

苯甲醇致臀肌攣縮癥危害重

苯甲醇作為藥物的溶劑、防腐劑（0.5%~1.0%）及局部止痛劑（1%~4%），其不良反應(yīng)包括溶血、低血壓、局部刺激等。

苯甲醇可與紅細胞膜表面結(jié)合，產(chǎn)生溶血。有報道，一患者接受大劑量含苯甲醇的依托泊苷治療非霍奇金淋巴瘤，出現(xiàn)呼吸抑制，快速溶血。也有報道，胺碘酮注射劑中的溶劑苯甲醇具有血管活性，產(chǎn)生低血壓。

苯甲醇也是引起臀肌攣縮癥的主要原因。2%苯甲醇溶液常用作青霉素鉀鹽的溶劑，目的是減輕肌注時的疼痛。嬰幼兒臀肌注射本品，對肌組織刺激和化學(xué)損傷嚴(yán)重，產(chǎn)生臀肌攣縮癥，且該癥一旦發(fā)生就不會逆轉(zhuǎn)，給少年兒童身心發(fā)育造成嚴(yán)重?fù)p害。目前，青霉素鉀鹽已改用0.25%利多卡因注射液溶解以減輕局部疼痛。國家藥典委員會編寫的《臨床用藥須知》收載品種中，只有鹽酸大觀霉素仍用苯甲醇水溶液（0.945%）作稀釋劑，由于其可引起致命性喘息綜合征，也不宜用于嬰兒。

乙醇作注射劑溶媒刺激性大

乙醇作為溶媒應(yīng)用于多種難溶性藥物的注射劑中，如前列腺素E2注射液、氫化可的松注射液、維生素A抗壞血酸復(fù)合注射液等，肌注或皮下注射會產(chǎn)生很大的刺激性。注射部位先產(chǎn)生燒灼感，強烈疼痛，繼而局部麻醉；若不慎注射接近神經(jīng)時，可引起神經(jīng)變性損害。

乙醇靜滴也可產(chǎn)生類似醉酒癥狀的過敏反應(yīng)。

聚山梨酯80致過敏時有發(fā)生

聚山梨酯80是非離子型表面活性劑，常用作難溶性藥物的溶劑、乳化劑，有時有過敏反應(yīng)發(fā)生。

聚山梨酯80作為靜脈麻醉藥依托咪酯、抗腫瘤藥依托泊苷、多西他賽的溶劑，過敏反應(yīng)發(fā)生率為5%~40%，表現(xiàn)為低血壓、支氣管痙攣、面部潮紅、皮疹、呼吸困難、心動過速、發(fā)燒、寒戰(zhàn)，預(yù)服抗組胺藥、甾體激素類藥可緩解。

復(fù)合維生素注射液常以聚山梨酯80作乳化劑和增溶劑，故患者輸注含復(fù)合維生素的腸外營養(yǎng)液可能引起聚山梨酯80過敏。

不耐受者服用乳糖易腹脹

乳糖用于片劑、膠囊劑、散劑的稀釋劑、甜味劑，也用作干粉吸入型氣霧劑的稀釋劑。對乳糖不耐受者，服用含乳糖輔料的制劑，可產(chǎn)生腹脹、腹痛、腹瀉等嚴(yán)重不良反應(yīng)。

乳糖作為干粉吸入型氣霧劑的稀釋劑時，含量少（每個膠囊約50毫克），可以被肺快速吸收，由尿中排泄，即使對不耐受者也很安全；口服片乳糖含量高(每片約500毫克)，對于不耐受者可能就會有一定的危險。

哮喘者對含亞硫酸鹽制劑敏感

亞硫酸鹽常用作酸性藥液的抗氧劑，起著保持制劑穩(wěn)定的作用，常用劑量為0.01%~1.0%。美國食品藥品管理局（FDA）估計，約有5%的哮喘患者對亞硫酸鹽敏感，產(chǎn)生類似哮喘的過敏癥狀：喘息、呼吸困難等；而無呼吸道疾病的人發(fā)生率相對較低。

與口服不同的是，靜脈給藥的亞硫酸鹽過敏反應(yīng)發(fā)病快、病情嚴(yán)重。前者在腸道吸收，經(jīng)門靜脈進入肝臟，被肝內(nèi)亞硫酸氧化酶氧化成無毒的硫酸鹽后由尿液排出體外；后者繞過肝臟解毒環(huán)節(jié)直接進入血液循環(huán)，毒性更強。

長期大劑量使用防腐劑須謹(jǐn)慎

苯扎氯銨 苯扎氯銨是陽離子型表面活性劑，用作藥物的防腐劑、增溶劑、吸收促進劑。低濃度（0.007%~0.01%）下只發(fā)現(xiàn)它會導(dǎo)致過敏反應(yīng)、局部黏膜損傷。作為許多溶液型氣霧劑的防腐劑，長期使用可導(dǎo)致苯扎氯銨在氣道中蓄積，產(chǎn)生支氣管狹小，表現(xiàn)為咳嗽、燒灼感、面部潮紅、瘙癢。由于這種反應(yīng)具有劑量依賴性和蓄積性，又很容易被活性組分的作用掩蓋，所以很少將抗哮喘制劑的支氣管狹小等不良反應(yīng)歸于苯扎氯銨。

硫柳汞 硫柳汞用作多劑量疫苗的防腐劑。嬰兒出生六個月內(nèi)注射疫苗較多，可能有硫柳汞蓄積。美國采取了一系列措施控制疫苗中硫柳汞的含量，如將多劑量疫苗處方改為單劑量（不含防腐劑）。由于單劑量疫苗成本較高，一些發(fā)展中國家仍使用含硫柳汞的疫苗。

特殊情況時大劑量注射含硫柳汞的疫苗可能發(fā)生汞中毒。有報道，成年肝移植患者大劑量靜脈注射乙肝疫苗（50毫升/天），3天后出現(xiàn)汞中毒，產(chǎn)生妄想、語言困難、運動遲緩、手臂震顫?？诜蟿┒€基丙二酸800毫克，癥狀可緩解。硫柳汞還可引起遲發(fā)型過敏反應(yīng)，認(rèn)為是其代謝產(chǎn)物硫代水楊酸酯引起。

人工著色劑過敏反應(yīng)報告居多

著色劑分為天然著色劑和人工著色劑。人工著色劑常有過敏反應(yīng)報道，如中性紅、靛藍、喹啉黃、龍膽紫等有接觸性皮炎的報道；日落黃消化道不耐受，可產(chǎn)生腹痛、嘔吐、消化不良；赤蘚紅可引起光敏性皮炎、紅皮病、脫屑等皮膚疾病，已經(jīng)禁止在外用制劑中使用，由于其還有致癌性，也限制在一些口服液中使用。