美發(fā)現(xiàn)胰腺干細胞擴增關(guān)鍵信號途徑

美國Scripps研究所日前進行的一項新研究，揭示了胰腺干細胞擴增所需的重要信號途徑。這項研究將有助于研發(fā)出能預(yù)防或逆轉(zhuǎn)胰島素依賴型糖尿?。↖DDM，1型糖尿?。?。該研究由美國健康研究院資助、為期5年，其研究結(jié)果公布在日前出版的《生物化學雜志》（Journal of BiologyChemistry）上。

I型糖尿病是由身體免疫系統(tǒng)選擇性地破壞產(chǎn)胰島素的胰腺小島β細胞引起的。小島β細胞存在于整個胰腺中，并且由兩種類型的細胞構(gòu)成：能產(chǎn)生使血糖水平升高的胰高血糖素（glucagon）的α細胞和制造胰島素的β細胞。

該研究組的研究重點放在了能分化成β細胞的胰腺祖細胞上。這項研究的總目標是探索兩種蛋白BMP4和Id在促使胰腺祖細胞擴增中的作用。該研究所Sarve-tnick實驗室的華人博士后洪華是這項研究的主要完成者。

從胰腺祖細胞到β細胞的分化進程由一些起關(guān)鍵作用蛋白的表達來控制，這些蛋白包括一類叫做bHLH轉(zhuǎn)錄因子的蛋白質(zhì)，這些蛋白因子調(diào)節(jié)基因的表達。Id（分化因子抑制）是一個與多種細胞過程（包括細胞擴增）有關(guān)的蛋白質(zhì)家族。Id蛋白的主要功能是結(jié)合并抑制bHLH蛋白的功能，其中就包括那些對胰腺發(fā)育很重要的bHLH蛋白質(zhì)家族成員。因此，Id蛋白在發(fā)育中的胰腺與bHLH蛋白結(jié)合并阻止它們分化成成熟的產(chǎn)胰島素細胞。

有趣的是，Id蛋白的表達能夠由其他類型細胞中的骨骼形成蛋白（BMPs）靶標誘導(dǎo)。研究組想知道BMPs是否能導(dǎo)致Id表達的增加，以及這種情況是否會導(dǎo)致胰腺祖細胞的擴增受阻。

研究組使用了多種技術(shù)來驗證這些假設(shè)，例如使用了胰腺祖細胞AR42J細胞和轉(zhuǎn)基因小鼠模型。研究的結(jié)果表明，BMP4信號途徑是必須的，并且對AR42J祖細胞擴增已經(jīng)足夠，而這種生長與Id表達的增加相一致。研究組還采用了免疫組織化學染色方法證明BMP4和Id蛋白大量存在于胚胎小鼠的胰腺中。

研究人員認為，胰腺祖細胞可能是從胰腺上皮管細胞衍生出來的。該實驗室使用的小鼠胰腺模型含有來自上皮管的大量再生干細胞。他們發(fā)現(xiàn)，當將能抑制BMP4的一種抗體注射到這些小鼠體內(nèi)時，能限制減少擴增的管細胞的數(shù)量。研究組還發(fā)現(xiàn)這些小鼠中BMP4的抑制導(dǎo)致一種bHLH蛋白依賴因子PAX6表達的增加，這種因子是胰腺小島細胞最終分化所必需的。

該研究的結(jié)果表明，BMP4的刺激能抑制由Id誘導(dǎo)的內(nèi)分泌祖細胞的分化，它的另外一個作用是促進擴增。這些結(jié)果揭示出了一個新穎的、能解釋胰腺上皮祖細胞擴增和分化平衡的信號途徑。這些實驗結(jié)果使人們對胰腺干細胞擴增所需的信號途徑有了新的了解。該研究是向著改善糖尿病患者治療效果以及預(yù)防前進的一個新起點。