專家呼吁慢性乙肝抗病毒治療應(yīng)重視初始治療預(yù)防和減少耐藥

在擁有多個(gè)抗乙肝病毒治療藥物的今天，乙肝病毒耐藥已成為當(dāng)今乙肝治療領(lǐng)域最大的挑戰(zhàn)。10月11日在北京召開(kāi)的乙肝病毒被發(fā)現(xiàn)40周年的研討會(huì)上，中國(guó)工程院院士莊輝教授、南方醫(yī)院感染內(nèi)科主任侯金林教授均表示，針對(duì)目前乙肝患者存在的一些認(rèn)知及用藥態(tài)度上的誤區(qū)，重視初治，預(yù)防耐藥，將成為慢性乙肝抗病毒治療的主要方向。

40年來(lái) 抗擊乙肝收獲頗豐

1967年，美國(guó)學(xué)者Baruch Blumberg博士及其同事報(bào)道了“澳大利亞抗原（Aa）”參與乙肝的形成，明確了這種抗原與乙肝有關(guān)。這一發(fā)現(xiàn)距今已經(jīng)40年了。

莊輝教授指出，自乙肝病毒發(fā)現(xiàn)后，人類開(kāi)始了病毒性肝炎研究的新紀(jì)元，同時(shí)也拉開(kāi)了與乙肝病毒40年來(lái)的拉鋸戰(zhàn)，對(duì)乙肝這一傳染病的控制之路一直是在曲折中前進(jìn)。

發(fā)現(xiàn)乙肝病毒表面抗原后，醫(yī)學(xué)界意識(shí)到，如果采用適當(dāng)方法對(duì)已被HBsAg污染的血液進(jìn)行篩查，就可大大減少輸血后乙肝的發(fā)生。1972年，美國(guó)出臺(tái)法律正式規(guī)定每一個(gè)獻(xiàn)血者的血樣必須經(jīng)過(guò)HBsAg的篩查，所有血庫(kù)對(duì)每一個(gè)血樣進(jìn)行檢查，這樣輸血后乙肝的發(fā)生就非常罕見(jiàn)了。此舉為美國(guó)每年節(jié)省約5億美元的醫(yī)療支出，隨后其他國(guó)家也相繼采取了類似措施來(lái)控制乙肝的血液傳播。

同時(shí)，科研人員加緊了疫苗的研制和推廣。1981年，乙肝疫苗研制成功并被推廣接種。2002年，乙肝疫苗被我國(guó)正式納入計(jì)劃免疫；2005年3月24日，我國(guó)《疫苗流通和預(yù)防接種管理?xiàng)l例》頒布，其中最重要的一項(xiàng)內(nèi)容，就是對(duì)全國(guó)所有新生兒，實(shí)行全部免費(fèi)的乙肝疫苗接種。這些舉措大大降低了新生兒的乙肝感染率。

隨著對(duì)乙肝臨床研究的深入，抗病毒治療逐漸被發(fā)展為有效治療的關(guān)鍵。1986年，首個(gè)干擾素問(wèn)世，打響了乙肝抗病毒治療的“第一槍”；1999年，首個(gè)抗擊乙肝病毒的核苷類似物治療藥物拉米夫定上市；2005年，用于耐拉米夫定的核苷類似物新藥阿德福韋酯上市；2005年，長(zhǎng)效干擾素聚乙二醇化干擾素（α-2a）上市；2005年，核苷類似物新藥恩替卡韋上市；2007年，聚乙二醇化干擾素（α-2b）和核苷類似物新藥替比夫定相繼上市?，F(xiàn)在，人類已經(jīng)擁有了多個(gè)抗乙肝病毒治療的藥物選擇機(jī)會(huì)，臨床療效明顯提高。

“多藥”時(shí)代 耐多藥成為潛在威脅

當(dāng)前，臨床上可供選擇的慢性乙肝抗病毒藥物多了，但用藥選擇方面的一種說(shuō)法卻耐人尋味：“一年看療效，兩三年看耐藥，三年以上看腰包”。盡管這種說(shuō)法有些偏頗，但也在一定程度上表明，在有多藥選擇的今天，如果初始治療選擇不當(dāng)，產(chǎn)生病毒耐藥而導(dǎo)致?lián)Q藥，而后再耐藥，再換藥或加藥……如此序貫治療，慢性乙肝患者可能面臨的是多藥耐藥，在治療之路上越走越窄，直至最后無(wú)藥可用的地步。那時(shí)，患者可能花了錢，卻又回到了治療的起點(diǎn)，而比治療前更可悲的是患者可能沒(méi)有有效的治療再可選擇。

莊輝教授解釋說(shuō)，乙肝病毒在復(fù)制過(guò)程中，由于缺乏校正功能，其變異率比其他DNA病毒大約要高10倍左右。減少病毒發(fā)生耐藥變異，關(guān)鍵是快速?gòu)?qiáng)效地降低乙肝病毒(HBVDNA)載量，同時(shí)還需考慮耐藥所需變異位點(diǎn)的數(shù)目。當(dāng)乙肝病毒復(fù)制水平相當(dāng)時(shí)，病毒產(chǎn)生耐藥所需變異位點(diǎn)的數(shù)目越多（即藥物具有“高耐藥基因屏障”），就越不容易形成耐藥；產(chǎn)生耐藥所需變異位點(diǎn)量相同時(shí)，乙肝病毒載量越低，則病毒復(fù)制越不活躍，發(fā)生耐藥變異的幾率也就越低。

在此研討會(huì)上，侯金林教授強(qiáng)調(diào)，耐藥會(huì)導(dǎo)致病情反復(fù)、疾病進(jìn)展、惡化等不良后果，有研究顯示耐藥病毒株可能發(fā)生傳播，而藥物之間的交叉耐藥也會(huì)給后續(xù)治療的選擇帶來(lái)極大困難。耐藥問(wèn)題已成為慢性乙肝長(zhǎng)期治療過(guò)程中最大的挑戰(zhàn)。

強(qiáng)效的初治有利于預(yù)防和降低耐藥

如有可能，初始治療應(yīng)選擇抗病毒活性強(qiáng)、低耐藥的藥物。這已經(jīng)是當(dāng)今國(guó)際醫(yī)學(xué)界對(duì)慢性乙肝治療的共識(shí)。

“慢性乙肝治療時(shí)機(jī)很重要，而初始治療藥物的選擇是關(guān)鍵。若在初始治療時(shí)就選擇既強(qiáng)效又低耐藥的抗病毒藥物，就能保證乙肝治療的長(zhǎng)期有效，最終達(dá)到控制乙肝疾病進(jìn)展的目的。”侯金林教授同時(shí)表示，對(duì)于已經(jīng)出現(xiàn)耐藥的慢性乙肝患者，主要有換藥和加藥兩種“救援治療”選擇，但治療效果明顯要打折扣，醫(yī)療花費(fèi)都會(huì)明顯增加。他舉例說(shuō)，4年臨床數(shù)據(jù)表明，初始治療應(yīng)用恩替卡韋的耐藥發(fā)生率均不到1%；已經(jīng)出現(xiàn)拉米夫定耐藥者換用恩替卡韋，兩年后的耐藥發(fā)生率就增長(zhǎng)為18%。其他藥物也出現(xiàn)類似現(xiàn)象。

他介紹說(shuō)，在今年4月召開(kāi)的歐洲肝病年會(huì)上公布的最新研究數(shù)據(jù)表明，在高病毒載量（>108拷貝/毫升）e抗原陽(yáng)性的慢性乙肝患者中，與阿德福韋酯相比，恩替卡韋的降病毒能力更快更強(qiáng)。治療48周時(shí)，恩替卡韋組58％患者病毒載量下降到不可檢測(cè)水平（<300拷貝/毫升），而阿德福韋酯組的為19%。據(jù)表明，拉米夫定、阿德福韋酯或替比夫定只需要1個(gè)乙肝病毒DNA耐藥位點(diǎn)變異就可對(duì)其產(chǎn)生耐藥，而恩替卡韋耐藥則需要乙肝病毒DNA上同時(shí)有3個(gè)耐藥位點(diǎn)發(fā)生變異。目前國(guó)內(nèi)現(xiàn)有的研究數(shù)據(jù)顯示，核苷類似物初治患者治療四年時(shí)的耐藥發(fā)生率分別為：拉米夫定的為71％，阿德福韋酯的為18％，恩替卡韋低的于1％。

在預(yù)防耐藥發(fā)生的操作層面，侯金林教授提出了幾條建議：避免不必要的治療，也就是說(shuō)某些慢性乙肝病患者不一定需要治療干預(yù)；初始治療選用強(qiáng)效抗病毒且耐藥率低的藥物；加強(qiáng)用藥監(jiān)測(cè)；運(yùn)用乙肝治療線路圖觀念，對(duì)早期治療無(wú)應(yīng)答患者改用其他藥物治療。“關(guān)鍵的還有一點(diǎn)：要切實(shí)提高患者用藥的依從性?！彼f(shuō)。

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乙肝病毒的發(fā)現(xiàn)

公元前2000年，人類首次記錄了肝炎的流行。但“它是如何傳播的”這個(gè)謎直到1947年才被揭曉。英國(guó)醫(yī)生F.O.Maccallam當(dāng)年提出了由血液傳播可引起乙肝的觀點(diǎn)。

1963年，現(xiàn)為美國(guó)費(fèi)城福克斯·徹斯癌癥中心的著名科學(xué)家BaruchBlumberg博士和HarveyAlter博士首次在澳大利亞土著人血液中發(fā)現(xiàn)一種新的抗原性物質(zhì)Aa（澳大利亞抗原，后改稱HBsAg，即乙肝病毒表面抗原）。

1967年，BaruchBlumberg博士及他的同事們報(bào)道了Aa參與乙肝的形成，明確了這種抗原與乙肝有關(guān)。BaruchBlumberg博士也因此獲得1976年諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)。

1970年，英國(guó)倫敦Middle鄄sex醫(yī)院的D.SDane博士用電子顯微鏡發(fā)現(xiàn)了Aa陽(yáng)性患者血樣中的乙肝病毒顆粒。該病毒有雙層殼病毒顆粒，最外層膜即為乙肝病毒表面抗原（乙肝疫苗的基本成分）。