客觀看待高血壓疫苗研究

近年來，隨著科學(xué)研究的進(jìn)步，人們發(fā)現(xiàn)許多疾病都與免疫反應(yīng)有關(guān)，像糖尿病、動(dòng)脈硬化、某些心腦血管疾病等非感染性疾病的發(fā)生也與某些體內(nèi)抗原物質(zhì)的出現(xiàn)有關(guān)。基于這種理論，非感染性疾病的治療性疫苗研發(fā)成為科研人員探索的新方向。日前，一項(xiàng)治療高血壓的疫苗研究獲得新進(jìn)展。有關(guān)治療性疫苗，尤其是用于治療高血壓疫苗的研發(fā)，再次進(jìn)入業(yè)內(nèi)人士的視線。

高血壓疫苗浮出水面

近期的《柳葉刀》雜志刊登的一篇報(bào)告稱，瑞士某制藥公司一項(xiàng)有關(guān)高血壓疫苗的臨床試驗(yàn)研究獲得進(jìn)展：它具有持續(xù)將近4個(gè)月的降壓效果。研究人員甚至稱，這項(xiàng)測(cè)試高血壓疫苗的安全性及耐受性的小型研究結(jié)果如果能夠得到進(jìn)一步試驗(yàn)支持的話，高血壓疫苗有可能成為常規(guī)藥物治療的重要替代品。

這種疫苗是以血管緊張素Ⅱ?yàn)榘悬c(diǎn)的，后者是一種能夠收縮血管及升高血壓的物質(zhì)。血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑（ACEI）可以通過減慢從血管緊張素Ⅰ到血管緊張素Ⅱ的轉(zhuǎn)化，來減少血液中血管緊張素Ⅱ的生成；血管緊張素受體阻滯劑（ARBs）可以阻止血管緊張素Ⅱ與這些受體產(chǎn)生作用，從而阻止血管的收縮。ACEI和ARBs目前都是臨床常用的口服降壓藥物。研究者介紹，他們使用了一種病毒樣的顆粒，在化學(xué)結(jié)構(gòu)上將其與血管緊張素Ⅱ結(jié)合，這樣人體會(huì)對(duì)血管緊張素Ⅱ產(chǎn)生強(qiáng)烈的抗體反應(yīng)，從而降低血液中血管緊張素的含量。

在這項(xiàng)試驗(yàn)中，72名輕度到中度高血壓患者被注射了100微克或300微克的疫苗或者安慰劑。在0、4及12周時(shí)進(jìn)行疫苗注射后，注射疫苗的患者對(duì)血管緊張素Ⅱ產(chǎn)生了強(qiáng)烈的抗體反應(yīng)，在那些注射較高劑量疫苗的患者中抗體反應(yīng)更加明顯。第14周的結(jié)果顯示，血壓控制水平與安慰劑組相比，注射300微克疫苗的患者白天收縮壓下降了5.6毫米汞柱，舒張壓下降了2.8毫米汞柱。

這種疫苗可在黎明時(shí)分發(fā)揮最顯著的作用，而這個(gè)時(shí)候被認(rèn)為是高血壓患者的“魔鬼時(shí)刻”，因?yàn)榇藭r(shí)心臟病發(fā)作及中風(fēng)的危險(xiǎn)性會(huì)增高。在注射300微克疫苗的受試組中，在清晨5~8點(diǎn)的典型血壓波動(dòng)變得緩和了。

研究者表示，該疫苗產(chǎn)生的抗體就像海綿一樣，當(dāng)夜間產(chǎn)生少量的血管緊張素Ⅱ時(shí)，海綿就騰空了，所以它可以吸收在黎明產(chǎn)生的全部血管緊張素Ⅱ。

與ACEI及ARBs會(huì)造成腎素的大幅度增多相比，該疫苗的另外一個(gè)特點(diǎn)是僅造成腎素的小幅度增加。腎素是一種被認(rèn)為會(huì)引起炎癥的酶，并且可能會(huì)造成腎衰竭。

謹(jǐn)慎看待高血壓疫苗

“如果疫苗降壓效果確切，而且能夠維持4個(gè)月的話，應(yīng)該有一部分患者會(huì)接受它，雖然人們對(duì)口服藥物的依從性要好于注射劑，但是疫苗畢竟方便了許多。”北京市石景山醫(yī)院心血管內(nèi)科的一位臨床醫(yī)生說。

“高血壓需要長(zhǎng)期服藥，患者的依從性比較差。有的患者吃一段時(shí)間，看到血壓降下去了，覺得每天吃藥麻煩，或者怕出現(xiàn)不良反應(yīng)，就自作主張停藥或者不再嚴(yán)格按照醫(yī)囑用藥。”北京安貞醫(yī)院的溫紹君教授也表示了同樣的觀點(diǎn)：“如果疫苗可以持續(xù)較長(zhǎng)時(shí)間降壓效果的話，也許可以改善部分高血壓患者的依從性?！?/p>

“但是現(xiàn)在看來，疫苗的起效時(shí)間還沒有確切的數(shù)據(jù)，這是個(gè)問題。如果初次注射后一兩天之內(nèi)就起效，對(duì)于中輕度高血壓患者也許問題還不大，但是如果起效時(shí)間再晚一些，就必須要聯(lián)合其他藥物了?！北本┦惺吧结t(yī)院心血管內(nèi)科的這位臨床醫(yī)生表示，其實(shí)，臨床醫(yī)生對(duì)于新治療手段最關(guān)注的就是療效是否確切，以及是否有嚴(yán)重的藥品不良反應(yīng)。但是，目前看來，該疫苗尚沒有此方面的信息，因而很難對(duì)其做出更深入的評(píng)價(jià)。

他解釋說：“這個(gè)臨床試驗(yàn)中，與那些注射安慰劑的患者相比，注射300微克疫苗的患者白天收縮壓明顯下降了5.6毫米汞柱，舒張壓下降了2.8毫米汞柱，降低的血壓是否有意義得看基礎(chǔ)血壓水平，現(xiàn)在不好判定。這個(gè)臨床試驗(yàn)結(jié)果只是給我們一種提示，疫苗可能具有降壓效果，但是因?yàn)闆]有提供P值，很難確定有沒有意義?！?/p>

同時(shí)，溫紹君教授表示，高血壓疫苗研究獲得進(jìn)展當(dāng)然是一個(gè)好消息，至少它為高血壓的治療提供了一個(gè)新的途徑，但是治療高血壓的目標(biāo)不僅僅是降低血壓，還要保護(hù)心、腦、腎等重要器官。疫苗是否有這個(gè)作用尚需進(jìn)一步研究，現(xiàn)替代目前的降壓藥物還為時(shí)過早。他指出，高血壓是一種多原因的復(fù)雜疾病，目前臨床所用的降壓藥物有多種，例如，利尿劑、鈣離子拮抗劑、血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑等，這些藥物通過多種不同的途徑發(fā)揮作用。而這個(gè)疫苗是以血管緊張素Ⅱ?yàn)榘悬c(diǎn)發(fā)揮作用的，只能算是其中的一個(gè)途徑。

另外，溫紹君教授指出，目前臨床治療高血壓強(qiáng)調(diào)個(gè)性化用藥，即根據(jù)每一個(gè)患者的具體情況選擇用藥方案。該高血壓疫苗可能對(duì)與血管緊張素Ⅱ敏感類型的患者比較適用，但并不能保證對(duì)所有的患者都能夠有效?！皼r且，既然是疫苗，肯定就涉及到免疫反應(yīng)，其安全性目前還很難評(píng)價(jià)?！?/p>

不僅臨床醫(yī)學(xué)專家，藥物研發(fā)人員也對(duì)此抱謹(jǐn)慎態(tài)度。他們認(rèn)為，高血壓疫苗包括安全性、穩(wěn)定性在內(nèi)的許多問題亟待解決，而且這些問題不僅僅是存在于非感染性疾病的治療性疫苗研發(fā)之中。

據(jù)了解，目前，治療性疫苗有Corixa公司開發(fā)的Melacine黑色素瘤疫苗及AVAX技術(shù)公司的M-Vax黑素瘤疫苗分別在加拿大及澳大利亞上市。其他還有多個(gè)癌癥治療性疫苗進(jìn)入臨床階段，但是距離上市還有相當(dāng)長(zhǎng)的路要走。而曾經(jīng)有過報(bào)道的用于糖尿病、肝纖維化、阿爾茨海默病等疾病的治療性疫苗，大多數(shù)還只是實(shí)驗(yàn)室里“小苗”。這些小苗要最終成長(zhǎng)為大樹，仍然需要時(shí)間。

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治療性疫苗是利用疫苗來誘導(dǎo)和增強(qiáng)抗體特定的免疫反應(yīng)，以達(dá)到有效控制病情的目的。與給予健康成人和兒童、把安全性和價(jià)格放在首要位置的預(yù)防性疫苗不同，治療性疫苗的潛在應(yīng)用對(duì)象是慢性病，例如癌癥、心血管病和神經(jīng)變性疾病，而對(duì)這些用現(xiàn)有治療藥治療效果不佳的患者，療效則是主要的目標(biāo)。

目前，在開發(fā)中的治療性疫苗可大體分為三類：1)增強(qiáng)患者正常免疫應(yīng)答以抑制病原性微生物或異常細(xì)胞過程的治療性疫苗；2)下調(diào)(如在過敏、類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎和糖尿病中的)異常免疫反應(yīng)的治療性疫苗；3)誘導(dǎo)(如在動(dòng)脈粥樣硬化癥、高血壓或阿爾茨海默癥中的)對(duì)特定內(nèi)源疾病介導(dǎo)體免疫應(yīng)答的治療性疫苗。