青蒿素臨床應(yīng)用研究進(jìn)展

青蒿素是我國藥學(xué)工作者1971年從菊科植物黃花蒿葉中提取分離到的一種具有過氧橋的倍半萜內(nèi)酯類化合物。在青蒿素的基礎(chǔ)上又開發(fā)出了多種衍生物如雙氫青蒿素、青蒿琥酯、蒿甲醚、蒿乙醚，均有抗瘧、抗孕、抗纖維化、抗血吸蟲、抗弓形蟲、抗心律失常和腫瘤細(xì)胞毒性等作用。青蒿素類藥作用廣泛，其作用機(jī)制、特點(diǎn)、應(yīng)用研究仍處于初級(jí)階段，有待進(jìn)一步開發(fā)。

抗瘧作用

青蒿素及其衍生物是含過氧橋的倍半萜內(nèi)酯類新型抗瘧藥，具有高效、快速、低毒、安全等特點(diǎn)。研究表明，青蒿素對瘧原蟲配子體有殺滅作用，其強(qiáng)度和劑量與配子體成熟度相關(guān)。

早期的研究表明，青蒿素選擇性殺滅紅內(nèi)期瘧原蟲的機(jī)理主要是作用于瘧原蟲的膜系結(jié)構(gòu)，使核膜、質(zhì)膜破壞，線粒體腫脹皺縮，內(nèi)外膜剝離，對核內(nèi)染色物質(zhì)也有一定影響，青蒿素及其衍生物通過影響線粒體的功能，阻斷瘧原蟲營養(yǎng)的供應(yīng)，從而達(dá)到抗瘧目的。青蒿素類藥應(yīng)用十多年來尚未見有關(guān)抗藥性的報(bào)道，在對多重抗藥性惡性瘧疾的治療上，青蒿琥酯和蒿甲醚也有良好的療效。

抗卡氏肺孢子蟲肺炎作用

動(dòng)物實(shí)驗(yàn)證實(shí)，青蒿素對大鼠卡氏肺孢子蟲肺炎有效。用雙氫青蒿素60毫克/千克治療大鼠卡氏肺孢子蟲肺炎，大鼠存活數(shù)、存活率均高于感染組；治療后大鼠平均肺重、平均肺重/體重比和包囊數(shù)均低于感染組，肺組織炎癥反應(yīng)明顯減輕。

進(jìn)一步的研究表明，青蒿素主要破壞卡氏肺孢子蟲膜系結(jié)構(gòu)，引起孢子蟲滋養(yǎng)體胞漿及包囊內(nèi)出現(xiàn)空泡，線粒體腫脹，核膜破裂，內(nèi)質(zhì)網(wǎng)腫脹，囊內(nèi)小體溶解破壞等超微結(jié)構(gòu)的改變。

抗孕作用

青蒿琥酯和雙氫青蒿素對小鼠、金黃地鼠、大鼠及兔均有抗孕作用，金黃地鼠和豚鼠表現(xiàn)為流產(chǎn)，小鼠、大鼠和兔表現(xiàn)為胚胎吸收。青蒿琥酯(40毫克/千克)×5天可使妊娠大鼠血清孕酮含量下降并損傷胎膜和胎盤使胚胎壞死而終止妊娠；青蒿素對體外培養(yǎng)的人胎膜細(xì)胞亦有直接殺傷作用。青蒿素類藥對胚胎有較高的選擇性毒性，較低劑量即可使胚胎死亡而導(dǎo)致流產(chǎn)，但對母體子宮、卵巢和一般健康狀況無明顯影響，此類藥有可能被開發(fā)為人工流產(chǎn)藥物。

對腫瘤的作用

青蒿素及其衍生物對鼠艾氏腹水瘤細(xì)胞和人HeLa細(xì)胞有細(xì)胞毒活性。用青蒿琥酯處理的HeLa細(xì)胞可見梯狀DNA和凋亡小體。Beekman等對從9種不同組織中培養(yǎng)的60株腫瘤細(xì)胞進(jìn)行檢測發(fā)現(xiàn)，雙氫青蒿素對白血病、黑色素瘤、結(jié)腸癌、前列腺癌和乳腺癌細(xì)胞株高度敏感，而對非小細(xì)胞肺癌、中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤、卵巢癌和腎癌細(xì)胞株的活性較低。其抗腫瘤作用可能同青蒿素與Fe2+反應(yīng)產(chǎn)生大量自由基以及烷基化作用有關(guān)。

抗血吸蟲作用

青蒿素及其多種衍生物均有抗血吸蟲作用，在整個(gè)服藥階段對幼蟲期的血吸蟲都有殺滅作用，因此具有良好的預(yù)防效果。青蒿素還能殺滅進(jìn)入宿主體內(nèi)的幼蟲，對疫水接觸者具有保護(hù)作用，用于感染日本血吸蟲尾蚴后的早期治療，可降低血吸蟲感染率和感染程度，并可預(yù)防血吸蟲病發(fā)生。其抗血吸蟲活性基團(tuán)是過氧橋，作用機(jī)理是影響蟲體的糖代謝。在大規(guī)模應(yīng)用青蒿琥酯預(yù)防性治療接觸疫水的人群時(shí)發(fā)現(xiàn)，17031人在服藥后無急性血吸蟲病發(fā)生，因此認(rèn)為青蒿素預(yù)防血吸蟲病具有高效、安全、方便等特點(diǎn)，是目前比較理想的預(yù)防藥。

治療弓形蟲感染作用

體外實(shí)驗(yàn)證實(shí)，青蒿素(蒿甲醚)能抑制弓形蟲侵入細(xì)胞。青蒿素主要作用于蟲體細(xì)胞膜、線粒體及細(xì)胞核，繼而廣泛損傷其膜系結(jié)構(gòu)，造成核膜斷裂、線粒體腫脹、空泡樣變性、內(nèi)質(zhì)網(wǎng)擴(kuò)張甚至出現(xiàn)核碎裂、核溶解現(xiàn)象。

對心血管的作用

青蒿素有減慢心率，抗心律失常，抑制心肌收縮力等作用。青蒿素能明顯對抗結(jié)扎冠脈引起的心律失常，可使氯化鈣、氯仿引起的心律失常發(fā)作時(shí)間明顯推遲，室顫明顯減少，其作用與其抑制內(nèi)向整流鉀電流和浦肯野纖維瞬間外向鉀電流有關(guān)。

對免疫系統(tǒng)的作用

雙氫青蒿素、青蒿琥酯均對超適劑量免疫法誘導(dǎo)的供體鼠T細(xì)胞的產(chǎn)生有顯著抑制作用，且兩者都能增強(qiáng)受體鼠反應(yīng)階段細(xì)胞的活性。

其他

雙氫青蒿素對杜氏利什曼原蟲有顯著抑制作用并呈劑量相關(guān)性。其機(jī)理系影響杜氏利什曼原蟲前鞭毛體DNA合成，使蟲體變形，核、動(dòng)基體不完整，胞質(zhì)內(nèi)出現(xiàn)多個(gè)空泡，鞭毛脫落。青蒿提取物還可殺滅陰道毛滴蟲和溶組織阿米巴滋養(yǎng)體。青蒿琥酯能松弛豚鼠氣管平滑肌并非競爭性拮抗乙酰膽堿、組織胺的收縮氣管作用，機(jī)理與激活腺苷酸環(huán)化酶有關(guān)，且不被β腎上腺素受體噻嗎洛爾所阻斷。