抗結(jié)核新藥研究進(jìn)展

結(jié)核病是目前全球面臨的公共衛(wèi)生和社會(huì)問題。據(jù)統(tǒng)計(jì)，全球每年新發(fā)病人1000萬人，而每年死于結(jié)核病的患者高達(dá)300萬人。結(jié)核病的初始耐藥率為28.1％，繼發(fā)耐藥率為41.1％。因此，新型抗結(jié)核藥物的研發(fā)已成為當(dāng)務(wù)之急。下面對(duì)抗結(jié)核新藥的研究進(jìn)展做一簡(jiǎn)介。

利福霉素類藥物

利福噴?。≧ifapentine）為利福平的環(huán)戊基衍生物，其體外抑菌作用比利福平強(qiáng)2～4倍，是一種長(zhǎng)效抗結(jié)核藥物，一周給藥1～2次，每次500～600毫克。近年對(duì)本品進(jìn)行延長(zhǎng)給藥間歇至兩周1次的可行性研究發(fā)現(xiàn)，該藥的治療結(jié)束痰菌陰轉(zhuǎn)率為98.9％，故認(rèn)為是一種價(jià)廉、高效、低毒且適用于臨床督導(dǎo)給藥的新藥。

利福布?。≧ifabutin）的抗菌活性為利福平的2～4倍，對(duì)利福平敏感菌的MIC是低的（＜0.06微克/毫升），而對(duì)利福平耐藥菌株的MIC則明顯增高（范圍為0.25～16.0微克/毫升）。它與利福平存在交叉耐藥，但它的MIC比較寬的范圍又顯示利福平耐藥菌株對(duì)利福布丁有一定的敏感性。本品的親脂性、透過細(xì)胞壁和干擾DNA生物合成的能力均強(qiáng)于后者，使其能夠集中分布在巨噬細(xì)胞內(nèi)且具有較強(qiáng)的活性。

KRM1648（Benzoxazinorifamycin）系新合成的利福平衍生物，屬于苯并(口惡)嗪利福霉素，由于本品比利福平有更強(qiáng)的殺菌作用，即使對(duì)利福平有耐藥性，也能發(fā)揮一定的殺菌作用。此外，正在研究中的還有F22、F22Q、CGP7074CGP27557等新型長(zhǎng)效抗結(jié)核藥物。

氟喹諾酮類藥物

由于結(jié)核桿菌暴露于氟喹諾酮類藥物時(shí)自發(fā)突變率很低，約為1/106～1/107，同時(shí)，此類藥與其它抗結(jié)核藥物之間無交叉耐藥性，并具有體內(nèi)分布廣、安全性高、不良反應(yīng)少、價(jià)格相對(duì)低廉等特點(diǎn)，因已成為治療耐藥結(jié)核桿菌感染的主要藥物之一。

氧氟沙星是第一個(gè)治療結(jié)核病的氟喹諾酮類藥物。香港已將氧氟沙星與其它藥物配伍，作為多耐藥慢性肺結(jié)核病復(fù)治的常規(guī)藥物。環(huán)丙沙星已被FDA批準(zhǔn)可試用于耐藥結(jié)核病治療。一些研究結(jié)果顯示，環(huán)丙沙星與氧氟沙星抗結(jié)核效果相同，但前者費(fèi)用較低。

左氧氟沙星（Levoflocaxin）抗結(jié)核桿菌的活性為氧氟沙星的兩倍。它具有良好的抗菌活性和較高的安全性，已逐步替代氧氟沙星而成為治療耐多藥結(jié)核病的主要藥物。

司帕沙星（Sparfloxacin）的MIC為0.25微克/毫升，較氧氟沙星強(qiáng)4倍，半衰期較長(zhǎng)，可每天給藥一次。司帕沙星試用于治療耐多藥結(jié)核已多有報(bào)道，是新崛起的治療結(jié)核病的有效藥物，在臨床上具有重要意義。

氨基糖苷類藥物

阿米卡星（Amikacin）是一種殺菌性的抗生素，美國胸腔協(xié)會(huì)推薦本品的劑量為15毫克/千克，并將該藥列入多藥耐藥結(jié)核桿菌感染的主要治療藥物中。目前國內(nèi)外用其治療耐鏈霉素的復(fù)治肺結(jié)核病人和肝功能異?；虍悷熾?、利福平所致肝損害的患者。巴龍霉素（Paromomycn）是從鏈霉菌的培養(yǎng)液中獲得的一種新型氨基糖苷類藥物，具有抗結(jié)核作用。目前，國外已將其列入有效作用于結(jié)核桿菌的氨基糖苷類藥物加以研究，并提出，可應(yīng)用于一些特別難治的多藥耐藥結(jié)核桿菌感染的治療。

新大環(huán)內(nèi)酯類藥物

這類藥物抗結(jié)核桿菌較有前景的有克拉霉素（Clarithromycin）、羅紅霉素（Roxithromycin）和阿齊霉素（Azitmomycin）。這三者的共同特點(diǎn)是對(duì)酸穩(wěn)定，口服易吸收，組織穿透性好，藥物在組織和細(xì)胞內(nèi)濃度遠(yuǎn)高于血藥濃度，T1/2長(zhǎng)等特點(diǎn)。目前FDA已批準(zhǔn)克拉霉素用于對(duì)MAC（鳥復(fù)合型分支桿菌）感染的治療。

β－內(nèi)酰胺類藥物與β－內(nèi)酰胺酶抑制劑

結(jié)核桿菌能產(chǎn)生β－內(nèi)酰胺酶，β－內(nèi)酰胺酶單用時(shí)未能抑制結(jié)核桿菌生長(zhǎng)，當(dāng)其與不耐酶廣譜半合成青霉素聯(lián)用時(shí)體外抗結(jié)核桿菌作用增強(qiáng)。據(jù)報(bào)道，阿莫西林（Amoxicillin）與克拉維酸（Clavulanicacid）以1：1或2：1的比例聯(lián)用，可使阿莫西林單獨(dú)對(duì)結(jié)核桿菌的MIC90由32微克/毫升以上降為4微克/毫升。用上述兩藥加用二線抗結(jié)核藥治療多藥耐藥的復(fù)治肺結(jié)核病人已獲成功。

多肽類

結(jié)核放線菌素－N(Tuberactinomycin－N)抗結(jié)核作用相當(dāng)于卡那霉素的1/2。它的優(yōu)點(diǎn)是對(duì)腎臟和聽力的損傷比卡那霉素低。本品對(duì)耐鏈霉素、卡那霉素的菌株仍然有效，可用于復(fù)治患者。常用劑量為一天1克，肌注，療程不超過3個(gè)月，可用于復(fù)治聯(lián)合方案多藥耐藥的病人，不良反應(yīng)較少。

硝基咪唑類藥物

這類藥物對(duì)休止期結(jié)核桿菌也有殺滅作用。代表藥物甲硝唑與其它藥物合用，不但對(duì)各種狀態(tài)的結(jié)核桿菌都有殺菌作用，而且對(duì)潛伏感染的患者有預(yù)防發(fā)病的作用。另外，CGI－17341對(duì)結(jié)核桿菌或耐多藥菌的MIC是0.1～0.3微克/毫升，與傳統(tǒng)抗結(jié)核藥無交叉耐藥性，體外抗結(jié)核桿菌活性可與異煙肼、利福平相媲美，且優(yōu)于鏈霉素、環(huán)丙沙星等藥物。

抗結(jié)核新藥的研究方向應(yīng)注意幾方面因素：根據(jù)結(jié)核桿菌的生物學(xué)特性研制新藥煙酰胺為原核生物煙酰胺嘌呤二核苷酸代謝的中間產(chǎn)物，吡啶核為此類抗結(jié)核藥物的主要結(jié)構(gòu)?，F(xiàn)階段對(duì)于結(jié)核桿菌的吡啶核環(huán)仍知之甚少，研究阻斷該循環(huán)的藥物將是今后抗結(jié)核藥物的新方向之一。細(xì)胞因子免疫治療采用白介素－2和干擾素－γ等的免疫治療的研究正在進(jìn)行之中，初步的體外研究提示，這種治療可能會(huì)成為結(jié)核治療的新的輔助治療方法之一?；蚬こ瘫姸嘌芯勘砻?，要篩選某些新的化合物來限制結(jié)核桿菌的耐藥是非常困難的，但可諸如通過載體將特定的基因?qū)虢Y(jié)核桿菌的染色體的某個(gè)位點(diǎn)而恢復(fù)結(jié)核桿菌的某些喪失的功能，從而恢復(fù)對(duì)抗結(jié)核藥物的敏感。