超聲微泡造影劑介導(dǎo)藥物開(kāi)辟腫瘤治療新途徑

隨著人類基因組計(jì)劃的完成，人們把根治許多難治性疾病的希望寄托在基因藥物上。但是當(dāng)前基因治療存在許多尚未解決的問(wèn)題，如缺乏安全、有效、有組織特異性和靶向性的基因轉(zhuǎn)載系統(tǒng)，缺乏穩(wěn)定的表達(dá)和轉(zhuǎn)錄后的宿主反應(yīng)等。而且目前基因?qū)氲姆绞蕉酁閷⒛康幕蛑苯幼⑸溆诎薪M織，存在有創(chuàng)性和轉(zhuǎn)導(dǎo)量低等缺陷，使其臨床應(yīng)用受到限制。近年來(lái)，一種通過(guò)超聲微泡造影劑攜帶基因或藥物以治療疾病的新技術(shù)引起人們的關(guān)注。

超聲造影劑攜手基因藥物

重慶醫(yī)科大學(xué)超聲影像學(xué)研究所所長(zhǎng)王志剛教授解釋，研究已經(jīng)證實(shí)，通過(guò)超聲波破壞微泡造影劑可作為一種新型的基因或藥物定位釋放技術(shù)，為疾病的基因治療提供了一種無(wú)創(chuàng)、高效、簡(jiǎn)便的方法。其基本原理為聲場(chǎng)內(nèi)的超聲波破壞微泡造影劑后，其產(chǎn)生的空化或機(jī)械效應(yīng)可使細(xì)胞膜通透性增加，并致直徑≤7微米的微血管破裂，內(nèi)皮細(xì)胞間隙增寬，從而使靶基因或藥物通過(guò)破裂的微血管和內(nèi)皮細(xì)胞間隙到達(dá)組織細(xì)胞內(nèi)，同時(shí)，利用超聲波在特定時(shí)間和空間內(nèi)擊碎靶組織內(nèi)的微泡，提高治療的靶向性，增大基因或藥物在局部的濃度，增強(qiáng)其療效，同時(shí)又降低基因或藥物在到達(dá)病灶前的損耗，并降低對(duì)正常組織的毒副作用。更為有利的是：超聲檢測(cè)可實(shí)時(shí)同步提供解剖結(jié)構(gòu)、血流和血流灌注功能及代謝等組織器官的病理生理信息。超聲組織定征可反映組織的某些特性。組織聲學(xué)造影可對(duì)局部組織血流量進(jìn)行量化測(cè)定，因此可通過(guò)觀察疾病治療前后的聲像圖的改變來(lái)評(píng)價(jià)基因或藥物治療的效果。可以說(shuō)，超聲攜手基因或藥物，為臨床提供了一種將疾病的診斷、治療、隨訪有機(jī)結(jié)合的簡(jiǎn)便方法。

王志剛介紹，他們對(duì)超聲微泡造影劑促進(jìn)基因或藥物釋放的機(jī)制進(jìn)行了探索，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，超聲在破壞微泡的過(guò)程中，會(huì)使細(xì)胞膜上出現(xiàn)可逆小孔。他們還發(fā)現(xiàn)，一定能量的超聲破壞微泡可以促進(jìn)基因轉(zhuǎn)染或者藥物釋放，但是能量過(guò)大時(shí)，則會(huì)使組織受損傷。他們進(jìn)行的生物學(xué)效應(yīng)的實(shí)驗(yàn)研究發(fā)現(xiàn)，一定能量的超聲和微泡對(duì)質(zhì)?；蜃饔煤蟛粫?huì)引起質(zhì)粒結(jié)構(gòu)的改變，對(duì)基因沒(méi)有破壞作用，而在1.0~2.0瓦/平方厘米，1兆赫茲的能量條件下，可以引起明顯的紅細(xì)胞滲出和血管滲血，但不破壞局部組織結(jié)構(gòu)，是相對(duì)理想的超聲作用條件。目前，他們正在進(jìn)一步開(kāi)展連續(xù)研究，以探索最佳的靶向治療新方法。

目前，血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（VEGF）基因已經(jīng)被證明有很強(qiáng)的促進(jìn)血管內(nèi)皮細(xì)胞增殖分裂的作用，少量的VEGF表達(dá)仍能發(fā)揮治療缺血性疾病的作用。重慶醫(yī)科大學(xué)超聲影像學(xué)研究所的研究人員已經(jīng)進(jìn)行了超聲微泡造影劑介導(dǎo)VEGF基因轉(zhuǎn)染大鼠心肌的實(shí)驗(yàn)研究。他們發(fā)現(xiàn)，采用超聲微泡造影劑介導(dǎo)的VEGF基因轉(zhuǎn)染，能明顯增強(qiáng)大鼠心肌組織VEGF蛋白的表達(dá)，并可促進(jìn)缺血心肌組織新生血管。

新型超聲造影劑層出不窮

近年來(lái)，超聲造影劑的研制取得了明顯進(jìn)展。一方面，由于造影劑微泡的直徑縮?。?8微米），使其能經(jīng)外周靜脈注射后通過(guò)肺循環(huán)最終到達(dá)靶器官和靶組織，實(shí)現(xiàn)感興趣區(qū)組織回聲增強(qiáng)；另一方面，造影劑微泡的穩(wěn)定性有一定的提高，可以觀察到造影劑在感興趣區(qū)的組織中的情況。各類新型的造影劑，如白蛋白、脂質(zhì)、表面活性劑類，以及具有廣闊前景的高分子材料的造影劑相繼出現(xiàn)。

王志剛教授負(fù)責(zé)的課題組已經(jīng)成功研制出高分子材料合成的聚乳酸/羥基乙酸（PLGA）。這種微泡造影劑具有以下特點(diǎn)：微泡均勻度極好；可以根據(jù)需要將微泡直徑從數(shù)百納米調(diào)整至數(shù)微米；可以實(shí)現(xiàn)基因或者藥物的緩釋；可以包裹基因藥物，制成靶向超聲微泡造影劑。

單純超聲亦可治療腫瘤

據(jù)王志剛介紹，腫瘤滋養(yǎng)血管在惡性腫瘤的生長(zhǎng)和轉(zhuǎn)移中起著重要的作用。一些研究發(fā)現(xiàn)，用低功率超聲破壞微泡可引起腫瘤血管栓塞，在體外實(shí)驗(yàn)中也發(fā)現(xiàn)超聲破壞微泡可使腫瘤細(xì)胞發(fā)生溶解和凋亡，這為惡性腫瘤的治療提供了一種無(wú)需加入基因或藥物，而只用超聲破壞微泡的簡(jiǎn)便、無(wú)創(chuàng)、有效的方法。

王志剛認(rèn)為，隨著影像學(xué)逐漸向分子影像學(xué)發(fā)展，超聲分子影像學(xué)這一概念也應(yīng)當(dāng)被明確提出來(lái)。它是將分子生物學(xué)、物理化學(xué)以及材料學(xué)等與超聲相結(jié)合的一門學(xué)科，攜基因或藥物超聲微泡造影劑的研究就屬于這一范疇。隨著超聲技術(shù)的不斷完善，超聲微泡造影劑將在疾病的診斷和治療中發(fā)揮更大的作用。