中藥二類新藥研究應(yīng)注意兩個(gè)問(wèn)題

有機(jī)溶媒殘留的問(wèn)題

在中藥二類新藥的制備工藝中，所接觸或利用的溶媒包含有機(jī)溶劑，而傳統(tǒng)制法上一般是水和乙醇。在藥品的制備工藝中，如果采用了有機(jī)溶劑，而不對(duì)溶劑殘留進(jìn)行限定，將會(huì)危害的身體健康，嚴(yán)重者甚至危及生命。國(guó)際上對(duì)于藥品生產(chǎn)中應(yīng)用有機(jī)溶媒體的溶劑殘留有嚴(yán)格的規(guī)定，ICH把有機(jī)溶媒3類，針對(duì)不同類型的溶劑殘留有相應(yīng)的標(biāo)準(zhǔn)。針對(duì)中藥生產(chǎn)中常用的或可能用到的溶劑，其溶劑殘留分類如下：

第一類溶劑：應(yīng)避免的溶劑，為人體致癌物、疑為人體致癌物或環(huán)境危害物。如苯，屬于致癌物；四氯化碳，屬于毒性及環(huán)境公害。

第二類溶劑：應(yīng)限制的溶劑，為非遺傳毒性動(dòng)物致癌或可能導(dǎo)致其他不可逆毒性（如神經(jīng)毒性或致畸性）的試劑，以及可能具有其他嚴(yán)重的但可逆毒性的溶劑。如甲苯、甲醇、氯仿等。

第三類溶劑：低毒性溶劑，無(wú)須制定接觸限度；該類溶劑的PDE（人的日攝入量）為每天0.5mg或以上，如乙醇、醋酸、丙酮、醋酸乙酯、四氫呋喃、甲酸、乙醚、正丁醇、2-丁醇、甲乙酮、二甲亞砜、醋酸甲酯、醋酸丙酯、醋酸異丙酯、甲酸乙酯、戊烷、正丙醇、2-丙醇、正庚烷、正戊醇等。

沒(méi)有足夠毒性資料的溶劑：如石油醚、甲基四氫呋喃、異丙醚、甲基異丙酮、三氯乙酸等。類在賦形劑、原料藥和制劑生產(chǎn)中也許會(huì)被生產(chǎn)商采用，但尚無(wú)足夠的毒理學(xué)數(shù)據(jù)，因此，生產(chǎn)廠商在使用時(shí)應(yīng)提供這些溶劑在制劑中殘留水平的合理性論證。

對(duì)于在生產(chǎn)過(guò)程中，采用第一、二類溶劑者，建議在新藥審評(píng)中，嚴(yán)格要求溶劑殘留檢查。如果生產(chǎn)過(guò)程必須采用這些溶劑時(shí)，在生產(chǎn)工藝中，應(yīng)當(dāng)對(duì)這些溶劑三廢處理提出具體的方案和防護(hù)措施。

對(duì)照品的結(jié)構(gòu)確證問(wèn)題

研制新的對(duì)照品供二類新藥進(jìn)行質(zhì)量控制是很常見(jiàn)的，對(duì)于其純度和含測(cè)等問(wèn)題，一般不會(huì)有大問(wèn)題出現(xiàn)，往往出現(xiàn)的是最基本的結(jié)構(gòu)確證問(wèn)題。如何把好對(duì)照品的結(jié)構(gòu)關(guān)呢？筆者認(rèn)為，結(jié)構(gòu)確證應(yīng)當(dāng)包括如下內(nèi)容和相應(yīng)的數(shù)據(jù)支持：理化常數(shù)、元素組成、分子量和分子式，對(duì)照品相對(duì)構(gòu)型和絕對(duì)構(gòu)型的確定數(shù)據(jù)；對(duì)于苷類，苷元的相對(duì)構(gòu)型和絕對(duì)構(gòu)型的研究，糖的種類和數(shù)量的確定，連接方式的確定。測(cè)試的各種光譜應(yīng)注明儀器及其型號(hào)，測(cè)試日期，測(cè)試者。熔點(diǎn)建議用DTA或DSC圖。元素分析應(yīng)取3次實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)的平均值。在結(jié)構(gòu)確證的具體細(xì)節(jié)上，應(yīng)當(dāng)進(jìn)行規(guī)范化書寫。