創(chuàng)制送“瘟神”的藥物——呋喃丙胺

陳征貽

血吸蟲病是一種嚴(yán)重危害人體健康的寄生蟲病。血吸蟲一般在宿主體內(nèi)產(chǎn)卵，卵隨糞便排出后，在水中孵化為毛蚴，幼蟲侵入水中的釘螺，發(fā)育繁殖成尾蚴，再逃逸到水中，人體接觸含有尾蚴的水源后，尾蚴即可從皮膚侵入人體內(nèi)而導(dǎo)致發(fā)病。血吸蟲病患者早期可以不出現(xiàn)癥狀，或者僅有腹痛、腹瀉、大便帶血和乏力等非特異性癥狀。此時(shí)，如果不能及時(shí)治療，病情遷延不愈，則會發(fā)展成慢性血吸蟲病。如果兒童患了血吸蟲病，則會影響其生長發(fā)育，不僅身高受限，而且智力低下；女性患了血吸蟲病，則會出現(xiàn)月經(jīng)不調(diào)，甚至影響到生育。如果血吸蟲病到了晚期，患者就會出現(xiàn)腹部隆起、腹水、肝脾腫大、全身惡液質(zhì)等癥狀，有的患者甚至?xí)霈F(xiàn)大量嘔血而導(dǎo)致死亡。

解放前，我國南方廣大地區(qū)曾飽受血吸蟲病的危害，因其到處肆虐，而被稱為“瘟神”。解放初期的調(diào)查顯示，我國血吸蟲病流行極為嚴(yán)重，長江中下游各省有釘螺的地區(qū)面積達(dá)到148億平方米，全國血吸蟲患者約有一千多萬，有一億人受到了感染。對于血吸蟲病的防治，黨和國家給予了高度重視，投入了大量人力物力進(jìn)行專項(xiàng)整治。1958年，江西省余江縣曾采取深翻土地的辦法防治血吸蟲病，取得了可喜的成績。同年6月，毛澤東主席看到《人民日報(bào)》上關(guān)于此事的報(bào)道后，欣喜地?fù)]毫寫下了著名詩篇——《送瘟神》。

在防治血吸蟲病的工作中，尋找到安全有效的抗血吸蟲病的新藥成為我國醫(yī)藥科技工作者面臨的一項(xiàng)重要而艱巨的任務(wù)。雖然那時(shí)我國組織開展了大規(guī)模的防治血吸蟲病工作，然而并沒有一類有效又安全的治療藥物，沿用的仍是1918年以來一直使用的銻劑。銻劑因含有重金屬“銻”，對心臟、肝臟、腎臟等均有一定的毒害作用，且副反映大，使用不便，需注射治療。

為了改變我國血吸蟲病治療缺乏創(chuàng)新藥物的現(xiàn)狀，上海醫(yī)藥工業(yè)研究院在此領(lǐng)域經(jīng)過多年研究創(chuàng)新，研制出非銻劑抗血吸蟲病藥，為我國的血吸蟲病防治工作做出了突出的貢獻(xiàn)。

研究之初，上海醫(yī)藥工業(yè)研究院寄生蟲病藥物研究小組首先對傳統(tǒng)的銻劑進(jìn)行了劑型改造和化合物結(jié)構(gòu)修飾等研究，但治療效果仍不理想，沒有從根本上解決銻劑嚴(yán)重毒副作用的問題。因此，尋找不含重金屬“銻”的、低毒的、高效的口服抗血吸蟲病藥物成為研究小組必須要面對的一個(gè)重大難題。

時(shí)任上海醫(yī)藥工業(yè)研究所（上海醫(yī)藥工業(yè)研究院前身）合成室主任、我國藥物化學(xué)的奠基人雷興翰在參考國內(nèi)外有關(guān)文獻(xiàn)的基礎(chǔ)上，提出了“強(qiáng)烈的消毒殺菌劑都具有驅(qū)蟲效力”的觀點(diǎn)。在這一論點(diǎn)指導(dǎo)下，雷興翰和同事們設(shè)計(jì)合成了百余種不同成分的殺菌劑。經(jīng)中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院寄生蟲病研究所藥理篩選，研究小組最終研制出了呋喃類抗血吸蟲藥物——呋喃西林，此藥在治療感染了日本血吸蟲病的動物實(shí)驗(yàn)中能殺滅病原菌。這一結(jié)果使雷興翰的觀點(diǎn)得到了初步證實(shí)。

之后，研究小組又發(fā)現(xiàn)硝基呋喃丙烯酰胺及其酯類衍生物比呋喃西林有更強(qiáng)的抗菌效力，于是，他們又對這類化合物進(jìn)行了合成研究。經(jīng)過藥理實(shí)驗(yàn)的篩選，雷興翰和同事們于1960年合成出了硝基呋喃丙烯酰環(huán)己胺，該藥對小鼠體內(nèi)感染的日本血吸蟲有顯著抑制作用。在此基礎(chǔ)上，他們又合成了更多的不同種類的酰胺與酯類衍生物，共計(jì)有1100多個(gè)化合物。經(jīng)反復(fù)藥理實(shí)驗(yàn)測試，其中的呋喃丙胺（F-30066）對實(shí)驗(yàn)小鼠感染的血吸蟲病有預(yù)防及治療作用，其滅蟲率可達(dá)100%；對家兔、家犬的血吸蟲感染滅蟲率分別為97%～100%及85%～91%；對體外的血吸蟲成蟲，當(dāng)呋喃丙胺濃度達(dá)到3.25微克/毫升時(shí)即有抑制作用。當(dāng)呋喃丙胺被應(yīng)用于臨床后，還發(fā)現(xiàn)該藥對急性血吸蟲病患者有特異的退熱作用。１９６１年６月，嘉興血吸蟲病防治院將呋喃丙胺用于臨床治療，先后對202例晚期、急性或慢性血吸蟲病患者進(jìn)行療效觀察，證實(shí)這一藥物具有明顯的退熱和殺蟲作用。

1964年，呋喃丙胺項(xiàng)目獲得了國家技術(shù)發(fā)明一等獎，該藥后被收載于《中國藥典》，是國際上第一個(gè)非銻劑類的治療日本血吸蟲病的口服藥。美國Burger教授主編的《藥物化學(xué)》第三版寄生蟲病藥物一章中，對該藥也做過詳細(xì)介紹。隨后，由上海醫(yī)藥工業(yè)研究院王其灼、耿國武帶領(lǐng)的合成工藝組對該項(xiàng)目進(jìn)行了工藝上的改進(jìn)，使藥物生產(chǎn)成本降低、產(chǎn)量擴(kuò)大，并于上海大眾制藥廠成功投產(chǎn)。

據(jù)估算，呋喃丙胺這一由我國自主創(chuàng)新的藥物共治療血吸蟲病患者達(dá)百萬余例，為我國血吸蟲病的防控立下了汗馬功勞。1986年11月，雷興翰因?qū)ι虾Ｊ邢麥缪x病工作所做的杰出貢獻(xiàn)，獲得了中共上海市委血吸蟲病防治領(lǐng)導(dǎo)小組批準(zhǔn)的“記大功一次”的獎勵(lì)。

目前，雖然在血吸蟲病的治療上有了比呋喃丙胺更為有效的藥物，但雷興翰和他的同事們研制出國際上第一個(gè)非銻劑類口服抗血吸蟲病藥的歷程，仍然值得歷史銘記。

編后：

2005年的統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)顯示，我國仍有血吸蟲病患者84.3萬人（其中晚期血吸蟲病患者2.8萬人），有釘螺的地區(qū)面積達(dá)38.5億平方米，血吸蟲病防治工作仍面臨嚴(yán)峻的形勢。在此新中國成立60周年慶典到來之際，本文通過回顧我國及國際上第一個(gè)非銻劑類的治療日本血吸蟲病的口服藥——呋喃丙胺的研制歷程，希望能給血吸蟲病防治戰(zhàn)線上的工作者們帶來更大的動力和幫助。