轉(zhuǎn)化生效——中藥的復(fù)雜功效機制

_{編者按“轉(zhuǎn)化生效”是中藥通過體內(nèi)多種不同中介環(huán)節(jié)的轉(zhuǎn)化而產(chǎn)生功效,是中藥特有的復(fù)雜功效機制,本文著力探索中藥經(jīng)體內(nèi)微生態(tài)系統(tǒng)的轉(zhuǎn)化而生效、由藥物在體內(nèi)的二次產(chǎn)物發(fā)揮療效、通過對器官或系統(tǒng)的特定調(diào)理而呈療效、作用于“本”由“本”轉(zhuǎn)化出療效、“助人生生之氣”轉(zhuǎn)化為功效、調(diào)動和發(fā)揮機體的自主調(diào)理機制而呈現(xiàn)為療效?！稗D(zhuǎn)化生效”是中藥在功效學上自主創(chuàng)新的戰(zhàn)略性突破方向。}

祝世訥　山東中醫(yī)藥大學

中藥有特異功效，更有非特異功效，非特異性是中藥功效的突出特色，在其復(fù)雜的作用機制中，最重要的是通過體內(nèi)多種不同中介環(huán)節(jié)的轉(zhuǎn)化而產(chǎn)生功效，可稱為“轉(zhuǎn)化生效”?！稗D(zhuǎn)化生效”中藥特有的功效機制和規(guī)律，是中藥在藥動學和藥效學上的重大發(fā)現(xiàn)和創(chuàng)造，它與中醫(yī)的治療原理相表里，是中醫(yī)的治則、治法在藥物功效學上的貫徹和體現(xiàn)，是中醫(yī)特有的治療方式所以能在臨床收效的藥學支柱，2000多年的臨床實踐證明了其有效性和普適性，在藥學上具有重大科學價值和應(yīng)用價值，是中藥在功效學上自主創(chuàng)新的戰(zhàn)略性突破方向。

經(jīng)體內(nèi)微生態(tài)系統(tǒng)的轉(zhuǎn)化而生效

人體內(nèi)寄生著一個龐大的微生態(tài)系統(tǒng)，幾百種微生物定植于機體的不同部位(生態(tài)區(qū)、生態(tài)位)，在正常情況下與機體共生，參與人的生理、病理過程，特別在代謝中起重要作用，是內(nèi)服中藥在體內(nèi)轉(zhuǎn)化生效的重要環(huán)節(jié)。

消化道微生物可對口服中藥進行轉(zhuǎn)化，由其二次代謝產(chǎn)物發(fā)揮功效。例如中藥所含的多種苷類成分，因其分子量大，親水性高，不易被腸道直接吸收，只有在腸道內(nèi)被益生菌水解成苷元，才能被腸道吸收發(fā)揮藥效作用。關(guān)于腸道細菌對苦杏仁苷類、香豆素類、黃酮類、蒽醌類、萜類等的代謝作用和代謝產(chǎn)物已有不少研究。有學者認為中藥真正的有效成分是經(jīng)腸內(nèi)菌代謝的產(chǎn)物。

有些中藥的作用是以腸道微生物為中介而發(fā)揮的。例如，對蘆薈苷瀉下作用的大鼠實驗發(fā)現(xiàn)，蘆薈苷對普通大鼠完全無瀉下作用，對無菌大鼠也無瀉下作用，但使無菌大鼠單一地感染人的代謝菌，則可引起劇烈腹瀉，顯示蘆薈苷的瀉下作用是由人的代謝菌轉(zhuǎn)化出來的。

有些中藥的抗細菌感染功效，是由微生態(tài)系統(tǒng)轉(zhuǎn)化而來的。例如，細菌易位是腸道細菌感染的重要原因，其機制是腸道黏膜的異常改變使定植于此的原籍菌不能生存，而由外籍菌移位來定植。研究發(fā)現(xiàn)在大黃的多種作用中，有一種重要作用是促進腸蠕動、清除腸道內(nèi)細菌和內(nèi)毒素、改善和保護胃腸黏膜屏障、糾正細菌易位，由此可治療由細菌易位而發(fā)生的腸道感染性疾病。

有些中藥在實驗中并無抗菌作用卻能夠治療細菌感染性疾病，顯示其抗菌作用是轉(zhuǎn)化出來的。一些有清熱解毒、抗細菌感染作用的中藥在體外實驗雖可抑菌，但濃度要很高，在體內(nèi)難以達到這樣的高濃度，其抗細菌感染作用并非直接來自藥物本身；穿心蓮、金蕎麥、白花蛇舌草無論在體外或體內(nèi)均無明顯抑菌活性，卻可治療感染性疾??；穿心蓮水溶性黃酮部分體外抑制痢疾桿菌的作用較強，但對痢疾患者卻無效，抑菌力很弱的內(nèi)酯部分的療效反而明顯。有些中藥被微生物轉(zhuǎn)化出的代謝產(chǎn)物，對另外的微生物有抑制作用，能夠調(diào)節(jié)微生物之間的相互作用，或調(diào)理微生物的定植條件，具有恢復(fù)微生態(tài)平衡、消除感染的效應(yīng)。總之，體內(nèi)微生態(tài)系統(tǒng)對中藥進行轉(zhuǎn)化而生效的面紗需要揭開。

由藥物在體內(nèi)的二次產(chǎn)物發(fā)揮療效

研究發(fā)現(xiàn)，有些中藥的治療功效是由其在體內(nèi)吸收、代謝的過程中產(chǎn)生的二次產(chǎn)物所發(fā)揮的。有人做的“六味地黃丸的體內(nèi)直接作用物質(zhì)及藥代動力學研究”，分析、鑒定出口服六味地黃丸后11個血中成分及其生藥來源，其中有4個成分為代謝產(chǎn)物，這些代謝產(chǎn)物可維持長時間的血藥濃度平臺期，與口服單體化合物的體內(nèi)行為明顯不同。發(fā)現(xiàn)1號成分52HMFA是由地黃、澤瀉、山茱萸三味中藥共同作用而產(chǎn)生的新的代謝產(chǎn)物，可明顯地改善實驗動物的血液流變學、血小板聚集率、細胞黏附因子等，有很好的補腎功能，顯示52HMFA為六味地黃丸治療衰老和血瘀的主要藥效物質(zhì)基礎(chǔ)。這一機制如被確認，將證明方藥在進入體內(nèi)的代謝過程后，會由兩味以上中藥產(chǎn)生新成分；中藥不僅由腸道微生物代謝產(chǎn)生新成分，而且由生理、生化過程產(chǎn)生新成分，并由其發(fā)揮特有治療功效。這是一種更加深刻的轉(zhuǎn)化機制，應(yīng)當予以揭示和闡明。

通過對器官或系統(tǒng)的特定調(diào)理而呈現(xiàn)療效

早有研究發(fā)現(xiàn)，補腎方內(nèi)的各藥均不含類皮質(zhì)激素樣物質(zhì)(或其前體)，但呈現(xiàn)出腎上腺皮質(zhì)激素樣作用，對于腎上腺皮質(zhì)激素不足的病癥有治療作用，如果在實驗中切除動物腎上腺，該方則不再發(fā)生腎上腺皮質(zhì)激素樣作用，顯示腎上腺在藥與效之間起了轉(zhuǎn)化作用。而有些助陽藥，臨床上有明顯增強性功能的作用，但在切除性腺的動物身上則無這種激素樣作用，顯示性腺在藥與效之間起了中介轉(zhuǎn)化作用。近年有研究發(fā)現(xiàn)，二地鱉甲煎能抑制睪丸間質(zhì)細胞凋亡，可能是中藥補腎治療ED 的機制之一；左歸丸、右歸丸能不同程度地改善下丘腦2垂體2腎上腺皮質(zhì)的組織結(jié)構(gòu)，延緩其老年性變化，由此而產(chǎn)生的效應(yīng)難從左歸丸、右歸丸的藥理成分直接說明。

關(guān)于中藥的抗腫瘤研究發(fā)現(xiàn)，中藥不僅可干預(yù)癌細胞的正常代謝、破壞癌細胞的結(jié)構(gòu)、抑制癌細胞的生長，還可通過改善血液理化特性、調(diào)節(jié)人體免疫功能，來增強抗癌能力，抑制致癌化學物質(zhì)的致癌作用，防止癌細胞轉(zhuǎn)移;有些中藥通過對免疫細胞及因子進行良性調(diào)節(jié)，干預(yù)腫瘤免疫逃逸，發(fā)揮扶正抑癌的作用。

運用中藥的特定作用，對器官或系統(tǒng)、網(wǎng)絡(luò)的結(jié)構(gòu)或功能進行某種特定調(diào)理，由其轉(zhuǎn)化出預(yù)期的治療效應(yīng)，這種超出西藥藥理的作用機制特別值得闡明。

作用于“本”，由“本”轉(zhuǎn)化出療效

許多中藥具有雙向、多向調(diào)節(jié)作用，有人用“多靶點”來解釋，難符其實，應(yīng)當回到中醫(yī)的治療原理來理解和研究。“治病必求于本”，“一推其本，諸證悉除”，將藥物作用于“病之本”，“本”被推動、扶正了，原來任何方向上的異常都可調(diào)整過來，故“諸證悉除”。在這里“本”是藥物作用的“靶點”，是藥與效之間的轉(zhuǎn)化中樞，“諸證悉除”是“本”被“推”所產(chǎn)生的效應(yīng)。

中藥的非特異作用、多向性作用，許多是通過“推其本”而產(chǎn)生的。當歸既能抑制子宮平滑肌，使子宮弛緩，也能興奮子宮平滑肌，使其收縮加強;鹿茸的中等劑量能增強心臟的收縮，有強心作用，而大劑量使用則抑制心臟的收縮，使心率減慢，血壓降低;腎氣丸中之熟地黃，原本補陰，無助陽之效，作用于人體，則表現(xiàn)出升陽作用;左金丸之黃連，原本瀉心，無清肝之效，作用于人體，則表現(xiàn)出瀉肝火作用。

桂枝湯對體溫、汗腺分泌、心率、胃腸蠕動、免疫功能等有更復(fù)雜的調(diào)節(jié)功效;發(fā)熱者有退熱作用，低溫虛寒者有溫經(jīng)作用;下利者可止利，便秘者可通便;高血壓者可降壓，低血壓者可升至正常;心率快者可減慢，心率慢者可提高至正常;取微汗解肌可發(fā)汗而不傷正，對自汗出者可止汗而不留邪等。已發(fā)現(xiàn)桂枝湯的這些復(fù)雜作用，是通過對丘腦、神經(jīng)、消化道、機體整體功能等與病變有關(guān)的機制的調(diào)理，然后產(chǎn)生的治療效應(yīng)。

《內(nèi)經(jīng)》講“壯水之主，以制陽光；益火之源，以消陰翳”，是典型的“推其本”治法。它不是直接“制陽光”和“消陰翳”，也不是“壯水”、“益火”，而是深及“陽光”之病本“水之主”“，陰翳”之病本“火之源”，通過“壯水之主”而“生水”以“制陽光”，通過“益火之源”而“升火”以“消陰翳”。在這里找不到藥與“陽光”、“陰翳”之間的特異關(guān)系，更提純不出對“陽光”、“陰翳”有特異作用的物質(zhì)成分。中醫(yī)的許多藥治都在用這種方法，是一種高級治療藝術(shù)，中藥功效也在這種治療中藝術(shù)地發(fā)揮，這是更有創(chuàng)新價值的功效機制。

“助人生生之氣”轉(zhuǎn)化為功效

中藥與西藥的一項重要區(qū)別在于，它不是消滅敵人的“魔彈”，而是推動和調(diào)理人的生命活動的“生生之具”(前“生”是動詞，后“生”為生命)。清代李冠仙總結(jié)得好:“氣虛者宜參，則人之氣易生，而人參非即氣也;陰虛者宜地，服地則人之陰易生，而熟地非即陰也。善調(diào)理者不過用藥得宜，能助人生生之氣?！辈荒軓娜藚⑻峒兂觥皻狻钡挠行С煞?，也不能從熟地黃提純出“陰”的有效成分，其功效是“助人生生之氣”的結(jié)果。

已有研究發(fā)現(xiàn)，人參是通過對中樞神經(jīng)系統(tǒng)、內(nèi)分泌系統(tǒng)、心血管系統(tǒng)、代謝系統(tǒng)、免疫系統(tǒng)等的良性調(diào)節(jié)，才轉(zhuǎn)化和表現(xiàn)出多種重要功效。前蘇聯(lián)學者拉扎雷夫曾把這類藥物及其作用稱為“適應(yīng)原”，它能調(diào)理和改進機體的適應(yīng)功能，“增強非特異性防御能力狀態(tài)”。已知人參、紅景天、刺五加、冬蟲夏草等屬于這類藥物，黃芪、黨參、五味子等有“適應(yīng)原”樣作用。這類中藥的作用功效應(yīng)當從“生生之具”、“助人生生之氣”來理解和研究。

調(diào)動和發(fā)揮機體的自主調(diào)理機制而呈現(xiàn)為療效

機體具有自主調(diào)理機制，依靠、調(diào)動、發(fā)揮機體的自主調(diào)理來防治疾病是中醫(yī)治療學的一大特色。張景岳總結(jié)道:“凡治病之道，攻邪在乎針藥，行藥在乎神氣。故治施于外，則神應(yīng)于中，使之升則升，使之降則降，是其神之可使也。若以藥劑治其內(nèi)而臟氣不應(yīng)，針艾治其外而經(jīng)氣不應(yīng)，此其神氣已去，而無可使矣。”這里的“神氣”、“臟氣”、“經(jīng)氣”，實際是指機體的自主調(diào)理機制。從“八字金丹”所講“有病不治，常得中醫(yī)”，張仲景所論“凡病陰陽自和者必自愈”，到柯琴的“欲其陰陽自和，必先調(diào)其陰陽之所自”、徐大椿的“病有不必服藥論”、“約略治之，自能向愈”等，所講的都是藥物要由機體的自主調(diào)理機制應(yīng)而效之。

中藥的升、降、浮、沉和歸經(jīng)，需要考慮中藥“應(yīng)”于“臟氣”和“經(jīng)氣”的作用機制。升、降、浮、沉不是藥動學的轉(zhuǎn)運、分布現(xiàn)象，不是藥達病所，而是效現(xiàn)病所，是藥效學的藥效現(xiàn)象，是在病所呈現(xiàn)的藥物作用效應(yīng)。這種效應(yīng)不是藥物的直接特異作用，而是由“臟氣”所“應(yīng)”而“使”之的結(jié)果。中藥的歸經(jīng)同樣不是藥物沿經(jīng)絡(luò)轉(zhuǎn)運、分布的藥動學現(xiàn)象，有人采用標記法測定中藥有效成分循經(jīng)的分布、貯積部位，或按西藥的受體學說沿經(jīng)絡(luò)尋找中藥的受體，都不成功。

中藥的歸經(jīng)應(yīng)是藥效學現(xiàn)象，是藥物對機體的作用呈現(xiàn)的循經(jīng)效應(yīng)，是中藥作用由“經(jīng)氣”所“應(yīng)”而“使”之的結(jié)果。針灸的“氣至病所”是針刺與經(jīng)絡(luò)相互作用的“得氣”效應(yīng)，中藥的歸經(jīng)效應(yīng)需要考慮中藥與經(jīng)絡(luò)的相互作用機制。

中藥如何依靠、調(diào)動、發(fā)揮機體的自主調(diào)理機制而愈病，是一個更加高深的課題，需要首先認識和掌握機體的自主調(diào)理機制，然后研究中藥如何對其進行調(diào)理和生效。D4