肝臟象研究進(jìn)行時

喬明琦　張惠云　魏盛　于艷紅　高冬梅　山東中醫(yī)藥大學(xué)

中醫(yī)臟象理論是中醫(yī)理論體系的核心，近10年來，國內(nèi)學(xué)者一方面繼續(xù)對傳統(tǒng)文獻(xiàn)中的肝臟象理論進(jìn)行梳理、發(fā)掘，總結(jié)肝臟象理論研究成果，以發(fā)現(xiàn)新的理論和研究方向。另一方面，部分學(xué)者利用現(xiàn)代科技方法和手段對肝臟象的實質(zhì)和功能機制作了探索，取得了階段性進(jìn)展，但也暴露出許多問題和有待完善的地方。

理論探討和文獻(xiàn)整理

對肝在五臟中占有重要地位取得共識。

肝，古代前賢稱之為“將軍之官”。近代醫(yī)家總結(jié)為，生理上有“氣血調(diào)節(jié)樞紐”之說，病變上有“五臟之賊”之稱，治療上則有“肝病最雜而治法最廣”之論。近年對肝臟象有關(guān)理論探討和文獻(xiàn)整理研究取得了諸多共識，同時也產(chǎn)生了一些新見解，為中醫(yī)肝臟象理論加速發(fā)展提供了理論基礎(chǔ)。代表性認(rèn)識如下。

北京中醫(yī)藥大學(xué)楊維益教授通過文獻(xiàn)研究，提出肝臟象在五臟中地位于清代上升至首位的認(rèn)識。

趙永華以臟象學(xué)說為理論基礎(chǔ)分析認(rèn)為肝為生命之本：肝疏泄腎精在生命體成長過程中起調(diào)控作用，肝疏調(diào)氣機是生命活力的表現(xiàn)形式，肝藏魂是神主宰生命活動的重要基礎(chǔ)，肝在協(xié)調(diào)生命活動三大基本要素——精、氣、神中占有樞紐地位，在養(yǎng)生、祛病方面具有重要作用。

張廣業(yè)等總結(jié)張錫純肝病學(xué)術(shù)思想，認(rèn)為肝主一身之里，主持氣化，為全身氣化之總司，臟腑功能的協(xié)調(diào)依賴于肝的氣化作用。

陳震霖通過對《素問·六節(jié)臟象論》中“五本”含義的比較分析，結(jié)合“罷極”字義，認(rèn)為應(yīng)將“罷極之本”解釋為“藏血主疏泄”之本，才能高度概括肝臟最重要的生理功能，揭示肝臟作為人體“五本”之一的生理作用。李如輝提出“‘體陰用陽’非獨肝也”的新認(rèn)識。

病因與發(fā)病研究

提出“多情交織共同致病首先傷肝”、“肝疏泄的機制有可能是通過中樞調(diào)控”假說。

證候和病證結(jié)合流行病學(xué)調(diào)查

自上世紀(jì)90年代，流行病調(diào)查研究開始引入中醫(yī)肝臟象研究領(lǐng)域。研究主要涉及中醫(yī)肝臟證候分布規(guī)律，辨證規(guī)范化，肝臟象有關(guān)量表研制以及病證產(chǎn)生原因等。代表性研究如下。

趙玉秋發(fā)現(xiàn)16種肝臟證候共934例,占18.27%,肝臟相兼證722例,占調(diào)查人數(shù)14.12%，初步了解肝臟證候構(gòu)成。陳澤奇編制中醫(yī)肝臟常見四證(肝陽上亢證、肝膽濕熱證、肝火上炎證、肝氣郁結(jié)證)的評定量表,為四證提供有效的證候識別及療效評定工具。陳國林等通過臨床流行病學(xué)調(diào)查，制訂了肝陽上亢證的臨床辨證標(biāo)準(zhǔn)，并用異病同證、同病異證對比的方法，尋找肝陽上亢證的輔助診斷指標(biāo)。有學(xué)者持不同觀點，對肝氣虛證病因回顧性分析表明，其73.33%患者均有不同程度情志因素的刺激，其中以郁怒、憂思占半數(shù)以上。肝疏泄失常應(yīng)有實證、虛證之別，氣衰而用不強表現(xiàn)出的疏泄失常當(dāng)屬虛證(或本虛標(biāo)實)之列。

喬明琦等概括建國以來對肝疏泄失常所致肝氣郁結(jié)證文獻(xiàn)，認(rèn)識到肝氣郁結(jié)不是單一證候，肝氣逆、肝氣郁兩證來源于肝氣郁結(jié)證，是從后者分化出來的兩個既有聯(lián)系，更需加以區(qū)別的單一證。兩證是肝臟其他病證的初始階段與變生他證的基礎(chǔ)。此證不解，因患者體質(zhì)、病因及機體狀態(tài)不同，可能發(fā)展演變?yōu)楦位鹕涎?，肝陽上亢或肝氣犯胃、肝郁脾虛等證。

在此理論指導(dǎo)下，參照國內(nèi)經(jīng)前期綜合征（PMS）與相關(guān)證候診斷標(biāo)準(zhǔn)，對山東地區(qū)不同職業(yè)成年女性人群本病證臨床表現(xiàn)進(jìn)行流行病學(xué)調(diào)查后，提出“多情交織共同致病首先傷肝”假說,并對假說進(jìn)行了邏輯論證。隨后進(jìn)行PMS病證結(jié)合證候分布規(guī)律及情志致病方式等一系列研究。研究發(fā)現(xiàn)憤怒和郁怒分別是導(dǎo)致PMS肝氣逆證、肝氣郁證的重要因素。多種情志交織共同致病首先傷肝是情志致病的主要方式。以情緒異常為主要癥狀的PMS兩證患者的情緒與其個性特征成典型相關(guān)，肝氣逆證組患者個性多外向氣質(zhì)類型和多膽汁質(zhì)，情緒表現(xiàn)以焦慮為主；肝氣郁證則多內(nèi)向和抑郁質(zhì)，情緒以抑郁為主。

證候和病證生物學(xué)基礎(chǔ)研究

臨床研究

進(jìn)一步揭示機體生物學(xué)因素在肝氣逆、肝氣郁兩證發(fā)病機制中的作用。喬明琦等認(rèn)為肝氣逆證主要與甲狀腺素(T3)分泌減低有關(guān)，肝氣郁證則與垂體前葉促甲狀腺素和甲狀腺素反饋性調(diào)節(jié)失靈有關(guān)。陳澤奇等發(fā)現(xiàn)肝氣郁結(jié)證與中樞神經(jīng)對情緒調(diào)節(jié)功能異常密切相關(guān)。不同病種之肝氣郁結(jié)證患者血清胃泌素水平相近。同時采用中醫(yī)肝臟象情緒評定量表(Ⅱ)評估患者情緒狀態(tài)，提示肝氣郁結(jié)證患者的情緒狀態(tài)為焦慮與抑郁并存，并同時存在血漿NT水平的變化。研究肝氣(陽)虛證的病理生理基礎(chǔ)認(rèn)為血漿NE、E水平變化部分地揭示其外周交感－腎上腺髓質(zhì)功能降低的原因。

對肝氣郁結(jié)證患者腦機制研究顯示，肝氣郁結(jié)證患者部分區(qū)域的ApEn較正常人增高。同時發(fā)現(xiàn)肝氣郁結(jié)證患者有情緒和認(rèn)知功能的改變。王玉來、王愛成等研究初步顯示肝氣郁結(jié)證患者不同腦區(qū)功能變化。越來越多的學(xué)者提出肝疏泄的機制有可能是通過中樞調(diào)控的假說。有關(guān)肝主疏泄中樞腦區(qū)定位，腦中樞的調(diào)控機制必將成為當(dāng)今肝臟象研究的熱點。

基礎(chǔ)研究

在動物實驗方面，喬明琦、張惠云等采用了擇時擠壓造模方法，建立了《雌性實驗獼猴情緒評價量表》，為情志病證獼猴模型情志評價提供了客觀衡量工具。對肝失疏泄始發(fā)證候肝氣逆、肝氣郁的微觀機制進(jìn)行了研究，提出了“肝主疏泄與單胺類神經(jīng)遞質(zhì)和性激素及其調(diào)節(jié)激素有關(guān)”的假說，并進(jìn)行了系列課題研究，推測肝主疏泄可能通過調(diào)節(jié)機體下丘腦、邊緣葉NE、DA、5-HT等活性物質(zhì)含量而呈現(xiàn)作用；其功能定位為腦中樞，尤其是下丘腦和邊緣葉。

業(yè)內(nèi)人士也嘗試建立肝郁證的造模方法，分別用“頸部帶枷單籠喂養(yǎng)法”、“套枷鎖法”、“夾尾應(yīng)激加腎上腺素注射法”復(fù)制肝郁證，同時檢測相關(guān)性指標(biāo)，發(fā)現(xiàn)肝郁證狀態(tài)時機體會出現(xiàn)血管舒縮功能的紊亂，并出現(xiàn)肝臟細(xì)胞的損傷。尹耀慧等的研究證明，平肝潛陽藥物治療后的甲亢肝陽上亢證大鼠下丘腦蛋白質(zhì)的表達(dá)具有差異。

肝臟象結(jié)構(gòu)

及其功能機制的研究

“肝主疏泄”功能可能是以腦為核心的神經(jīng)信息流調(diào)節(jié)機制的體現(xiàn)，其調(diào)控中心在腦。但具體腦區(qū)定位和調(diào)控機制、作用途徑不明。

代表性的研究有4個。

山東喬明琦等提出肝氣逆、肝氣郁證候新概念，圍繞PMS肝氣逆、肝氣郁兩證開展了人群、臨床、動物實驗系列研究以揭示肝主疏泄科學(xué)內(nèi)涵。結(jié)果表明肝主疏泄與單胺類神經(jīng)遞質(zhì)和性激素及其調(diào)節(jié)激素有關(guān)，其調(diào)控中樞與邊緣前腦為核心的部分腦區(qū)密切相關(guān)。發(fā)現(xiàn)額葉皮層和海馬γ-氨基丁酸A受體結(jié)合活性下調(diào)是導(dǎo)致肝氣郁證的微觀機制之一,其結(jié)合活性增加是肝氣逆證重要機制。研發(fā)兩病證治療新藥經(jīng)前平和經(jīng)前舒顆粒，兩藥主要療效機制為調(diào)整邊緣葉、下丘腦去甲腎上腺素（NE）、多巴胺（DA）、5-羥色胺（5-HT）等水平變化。

北京陳家旭等通過文獻(xiàn)梳理，考察了《內(nèi)經(jīng)》以來肝臟在五臟中的地位演變，認(rèn)為明清一些醫(yī)家已將肝臟列為五臟的首要地位。并從現(xiàn)代信息控制系統(tǒng)理論角度探討肝主疏泄科學(xué)內(nèi)涵，提出假說：本能需求為肝主疏泄核心，動機和情緒中樞大腦邊緣系統(tǒng)為肝主疏泄調(diào)控中樞；下丘腦－腦干－自主神經(jīng)通路和交感－腎上腺髓質(zhì)通路是其信息通路；平滑肌系統(tǒng)是肝主疏泄功能得以實現(xiàn)的效應(yīng)器。提出“從肝論治慢性應(yīng)激性疾病的調(diào)節(jié)位點在海馬和皮層等邊緣系統(tǒng)”的假說。圍繞假說開展了深入研究，確立了肝臟在應(yīng)激調(diào)節(jié)中的主導(dǎo)地位，明確中藥疏肝復(fù)方通過調(diào)整海馬、皮層、邊緣系統(tǒng)中中樞內(nèi)源性阿片肽及相關(guān)指標(biāo)而發(fā)揮治療效應(yīng)。

廣州徐志偉等以應(yīng)激作為研究肝臟象結(jié)構(gòu)及其功能機制切入點，認(rèn)為調(diào)節(jié)慢性心理應(yīng)激反應(yīng)(情志活動異常)的中樞神經(jīng)生物學(xué)機制與調(diào)節(jié)下丘腦-垂體-腎上腺軸有關(guān)，涉及中樞多種神經(jīng)遞質(zhì)及其合成酶、神經(jīng)肽、激素、環(huán)核苷酸系統(tǒng)以及Fos蛋白表達(dá)的變化,表現(xiàn)出多層次、多靶點以及多環(huán)節(jié)作用特點；作用腦區(qū)涉及到下丘腦(包括不同核團)、海馬、杏仁核、皮層等。并圍繞下丘腦-垂體-腎上腺皮質(zhì)軸興奮性的神經(jīng)信號調(diào)節(jié)通路，展開了逍遙散的疏肝健脾作用機制研究。提出假說：中醫(yī)學(xué)肝主疏泄，調(diào)暢情志的功能存在著一定的具體的中樞神經(jīng)生物學(xué)機制。

湖南中南大學(xué)湘雅醫(yī)院黃熙等研究發(fā)現(xiàn)，以丘腦下部－腦垂體－腎上腺軸為核心，中醫(yī)肝臟各證存在神經(jīng)－體液調(diào)節(jié)失衡、血管舒縮活性物質(zhì)顯著變化的共同改變及各證的不同特點。認(rèn)為肝血虛證患者存在下丘腦-垂體軸的功能失常，交感與副交感神經(jīng)系統(tǒng)調(diào)節(jié)紊亂；調(diào)節(jié)血管活性物質(zhì)紊亂；微循環(huán)阻力增大；細(xì)胞內(nèi)第二信使類物質(zhì)顯著改變。疏肝解郁中藥可調(diào)節(jié)抑郁模型鼠海馬神經(jīng)元可塑性，提高海馬、額葉皮質(zhì)5-HT及DA含量。柴胡疏肝散9個成分被吸收到抑郁癥大鼠海馬中，通過激活MAPK信號通路，發(fā)揮抗抑郁作用。功能性消化不良患者的肝郁脾虛狀態(tài)明顯影響加味逍遙散在血中的阿魏酸和葛根素的藥動學(xué)參數(shù)。

上述研究表明，中醫(yī)的肝是現(xiàn)代醫(yī)學(xué)多種系統(tǒng)部分功能的概括，上述結(jié)果提示“肝主疏泄”功能可能是以腦為核心的神經(jīng)信息流調(diào)節(jié)機制的體現(xiàn)，其調(diào)控中心在腦。但具體腦區(qū)定位和調(diào)控機制、作用途徑不明；缺乏多中心、大樣本、目標(biāo)明確、團隊協(xié)作而產(chǎn)生的創(chuàng)新性成果，更缺乏基于系統(tǒng)科學(xué)理論和現(xiàn)代科學(xué)語言詮釋的肝藏血、主疏泄的系統(tǒng)新知識、新理論。