《臨床生物化學》 二、抑癌基因（suppressergene）

機體中有一類對正常細胞增殖起負調(diào)節(jié)作用的基因稱為抑癌基因（表8-13）。當這類基因丟失、失活或變異時，往往會促使細胞失控而呈惡性生長。

表8-13 常見抑癌基因類腫瘤標志物

抑癌基因染色體相關(guān)腫瘤RB13q14視網(wǎng)膜母細胞瘤、骨肉瘤、乳腺癌、肺癌WT111p13Wilms腫瘤NF-117q11.1q神經(jīng)纖維瘤DCC13q21.3結(jié)腸癌P5317q21-1q肺癌、結(jié)腸癌、胃癌Erb-B-27p乳腺癌

（一）RB基因及其表達產(chǎn)物

1986年Friend等成功地克隆了RB基因。RB基因定位于第13號染色體的13q14區(qū)，共有27個外顯子，26個內(nèi)含子，DNA長度約200kb。其編碼的蛋白質(zhì)產(chǎn)物為p110。

RB蛋白磷酸化為其調(diào)節(jié)細胞生長分化的主要形式，細胞G1/S其RB蛋白磷酸化受周期依賴性激酶cdk2調(diào)節(jié)。在腫瘤細胞中突變的RB蛋白失去了同核配體結(jié)合的功能。當機體發(fā)生腫瘤時，RB基因的主要變化形式有：缺失、突變、甲基化、表達失活及與病毒和細胞癌蛋白結(jié)合引起功能性失活。

⒈可用于RB基因檢測的方法

⑴PCR-SSCP、DGGE、PCR-ASO及測序技術(shù)：檢測點突變。

⑵PR-PCR、PCR。

⑶PCR-RFLP限制片段長度多態(tài)性（restrictionfragmentlengthpolymorphism）。

⒉RB基因與腫瘤的關(guān)系

⑴RB基因突變約見于40％的視網(wǎng)膜母細胞瘤。

⑵RB基因還與成骨細胞肉瘤、軟組織肉瘤、小細胞肺癌、乳腺癌、前列腺癌、食管癌及膀胱癌有關(guān)。

⑶近期研究表明RB基因還與卵巢癌有關(guān)。

（二）p53基因及其產(chǎn)物

1981年Crawford等發(fā)現(xiàn)了p53基因，并認為其為癌基因。以后Hinds、Finlay等通過研究發(fā)現(xiàn)傳染了myc或ras癌基因的細胞中，若存在野生型p53基因，則出現(xiàn)生長抑制。因此提出p53基因?qū)儆谝职┗颉?/p>

P53基因定位于第17號染色體17p13區(qū)，由11個外顯子和10個內(nèi)含子組成，編碼393個氨基酸殘基的蛋白質(zhì)即p53蛋白。p53的功能為轉(zhuǎn)錄因子，生物學功能為G1期DNA損壞的檢查點。人類腫瘤中P53基因突變主要在高度保守區(qū)內(nèi)，以175、248、249、273、282位點突變率最高，不同種類腫瘤其突變類型不同。另外p53變化形式還有缺失、基因重排與腫瘤病毒癌蛋白結(jié)合而失活。

⒈可用于p53基因檢測的方法：同RB基因檢測方法。

⒉p53基因與腫瘤的關(guān)系（表8-14）

表8-14 p53基因與腫瘤的關(guān)系

腫瘤類型臨床意義乳腺癌40％有p53突變，9％病人血清有p53蛋白結(jié)腸癌50％-86％表現(xiàn)p53突變肺癌45％-70％p53水平升高，57％的小細胞肺癌過度表達p53食管癌35％-44％有p53突變肝癌50％有p53點突變膀胱癌61％有p53基因突變慢性髓性白血病p53表達的抑制調(diào)節(jié)造血細胞增殖胃癌37％的腫瘤有p53基因突變非霍奇金淋巴瘤61％病例有p53蛋白增加宮頸癌＜10％的病例有p53基因突變甲狀腺癌約24％的腫瘤中有p53基因突變神經(jīng)纖維肉瘤30％的腫瘤有p53基因突變腦腫瘤＜10％的腫瘤有p53基因突變卵巢癌50％的腫瘤有p53基因突變骨肉瘤33％-76％的腫瘤有p53基因突變