《臨床生物化學(xué)》 二、鈣、磷代謝及其調(diào)節(jié)

（一）血鈣與血磷

⒈血鈣血鈣幾乎全部存在于血漿中，正常人血鈣波動(dòng)甚小，保持于2.25-2.75mmol/L（10±1mg/dl或4.5-5.5mEq/L）。血漿鈣分為可擴(kuò)散鈣和非擴(kuò)散鈣兩大類。非擴(kuò)散鈣是指與蛋白質(zhì)（主要是白蛋白）結(jié)合的鈣，約占血漿總鈣的40％，它們不通透毛細(xì)血管壁，也不具有前述生理功用。

血漿（清）鈣的60％是可擴(kuò)散鈣，其中一部分（占血漿總鈣的15％）是復(fù)合鈣，即是與檸檬酸、重碳酸根等形成不解離的鈣。發(fā)揮血鈣生理作用的部分是離子鈣，占總鈣的45％，非擴(kuò)散鈣與離子鈣之間可以互相轉(zhuǎn)化。臨床上常測(cè)定血清總鈣量以觀察血清離子鈣的變化情況，方法簡(jiǎn)便。但由于非擴(kuò)散鈣部分可隨血清白蛋白濃度的增減而改變，即同時(shí)引起血清總鈣含量的增減，但不影響血清離子鈣的濃度。目前已可應(yīng)用離子選擇電極等方法直接測(cè)定血清中離子鈣的濃度，其正常參考值為0.94-1.26mmol/L。

血清pH值對(duì)血鈣濃度有顯著影響，酸中毒時(shí)蛋白結(jié)合鈣向離子鈣轉(zhuǎn)化；堿中毒時(shí)，血漿離子鈣濃度降低，此時(shí)雖血漿總鈣含量無(wú)改變，亦可出現(xiàn)抽搐現(xiàn)象。

⒉血磷血液中的磷以有機(jī)磷和無(wú)機(jī)磷兩種形式存在。有機(jī)磷酸酯和磷脂存在于血細(xì)胞和血漿中，含量甚大，血磷通常是指血漿中的無(wú)機(jī)磷，正常人血漿無(wú)機(jī)磷含量為成人1.1-1.3mmol/L（3.5-4.0mg/dl），嬰兒為1.3-2.3mmol/L（4-7mg/dl），血漿無(wú)機(jī)磷酸鹽的80％-85％以HPO42-的形式存在，其余為H2PO4-，PO43-僅含微量。

血漿磷的濃度不如血漿鈣濃度穩(wěn)定，新生兒血磷約為1.8mmol/L（5.5mg/dl），6個(gè)月嬰兒可升高至2.1mmol/L（6.5mg/dl）。此后隨年齡增長(zhǎng)又逐步下降，15歲時(shí)達(dá)成人水平。兒童時(shí)期血磷高是由于兒童處于成骨旺盛期，堿性磷酸酶活性較高所致。成年人血磷也有一定的生理變動(dòng)，進(jìn)食、攝糖、注射胰島素和腎上腺素等情況下，由于細(xì)胞內(nèi)磷的利用增加，也可引起血磷降低。血鈣與血磷之間也有一定的濃度關(guān)系，正常人鈣、磷濃度（mg/dl）的乘積在36-40之間，病理?xiàng)l件下此值可高于40或低于36。

（二）鈣磷代謝及其調(diào)節(jié)

⒈鈣、磷的吸收與排泄正常成人日攝入鈣量在0.6-1.0g之間。發(fā)育期兒童、少年、孕婦及授乳婦女需較多的鈣。食物鈣主要含于牛奶、乳制品及果菜中。鈣主要在十二指腸吸收，成人每日可吸收0.1-0.4g，鈣吸收主要是在活性維生素D3調(diào)節(jié)下的主動(dòng)吸收。腸管pH明顯地影響鈣的吸收，偏堿時(shí)可以促進(jìn)Ca3（PO4）2的生成，因而能減少鈣的吸收。乳酸、氫基酸及胃酸等酸性物質(zhì)有利于Ca3（H2PO4）2的形成，因此能促進(jìn)鈣的吸收。食物中的草酸和植酸可與鈣形成不溶性鹽，影響鈣的吸收。食物中鈣磷比例對(duì)吸收也有一定影響，Ca：P＝2：1時(shí)吸收最佳。

鈣通過(guò)腸管及腎排泄。由消化道排出的鈣一部分是未吸收的食物鈣，另一部分是腸管分泌的鈣（每日可達(dá)600mg），分泌的鈣量可因攝入高鈣膳食而增加，嚴(yán)重腹瀉排鈣過(guò)多可導(dǎo)致缺鈣。經(jīng)腎排泄的鈣占體內(nèi)總排鈣量的20％。每日由腎小球?yàn)V出約10g鈣，其中約一半在近曲小管被重吸收，1/5在髓袢升段被吸收，其余在遠(yuǎn)曲小管和集合管被吸收，尿中排鈣量只占濾過(guò)量的1.5％（約150mg）。尿鈣的排出量受血鈣濃度的直接影響，血鈣低于2.4mmol/L（7.5mg/dl）時(shí)尿中無(wú)鈣排出。

成人每日進(jìn)食磷約1.0-1.5g，以有機(jī)磷酸酯和磷脂為主，在腸管內(nèi)磷酸酶的作用下分解為無(wú)機(jī)磷酸鹽。磷在空腸吸收最快，吸收率達(dá)70％，低磷膳食時(shí)吸收率可達(dá)90％。由于磷的吸收不良而引起的缺磷現(xiàn)象較少見，但長(zhǎng)期口服氫氧化鋁凝膠以及食物中鈣、鎂、鐵離子過(guò)多，均可由于形成不溶性磷酸鹽而影響磷的吸收。

腎是排泄磷的主要器官，腎排出的磷占總磷排出量的70％，30％由糞便排出。每天經(jīng)腎小管濾過(guò)的磷可達(dá)5g，約85％-95％被腎小管（主要是近曲小管）重吸收。

⒉鈣磷代謝的調(diào)節(jié)鈣、磷的吸收與排泄、血鈣與血磷的水平、機(jī)體各組織對(duì)鈣磷的攝取利用和儲(chǔ)存等都是在活性維生素D、甲狀旁腺激素及降鈣素這三種激素的調(diào)節(jié)下進(jìn)行的。

⑴甲狀旁腺素：甲狀旁腺素（parathyroidhormone，PTH）是由甲狀旁腺的主細(xì)胞合成并分泌的一種單鏈多肽。初合成的是含115個(gè)氨基酸殘基的前甲狀旁腺素原，再在粗面內(nèi)質(zhì)網(wǎng)去掉N端25個(gè)氨基酸殘基形成甲狀旁腺素原，后者在高爾基復(fù)合體內(nèi)從N端去掉一個(gè)六肽，形成84個(gè)氨基酸殘基的PTH，分子量9500。

PTH的合成與分泌受細(xì)胞外液Ca3+濃度的調(diào)節(jié)，血鈣濃度低（如降至1.3mmol/L）時(shí)可明顯促進(jìn)PTH的合成與分泌；血鈣濃度高（如達(dá)3.9mmol/L）則抑制PTH的合成與分泌。血鈣在1.3-3.9mmol/L范圍內(nèi)，血鈣濃度與PTH分泌呈負(fù)相關(guān)關(guān)系。

在肝枯否細(xì)胞及腎小管細(xì)胞，PTH均可被分解為N端兩個(gè)片段，N片段具有PTH活性，可被肝細(xì)胞、腎及骨組織攝取，C片段無(wú)PTH活性（表）6-1。

表6-1 血中PTH各片段的活性比較

片段分子量產(chǎn)生器官激素活性靶器官百分比血中代謝完整PTH9500甲狀旁腺＋腎＜10＜10分鐘肝、腎N片段3000-4000肝、腎＋腎、骨＜10＜10分鐘腎、骨C片段6000-7000肝、腎－／＜80＞1小時(shí)腎甲狀旁腺

PTH是維持血鈣正常水平的最重要的調(diào)節(jié)因素，它有升高血鈣、降低血磷和酸化血液等作用，其主要靶器官是骨、腎小管，其次是小腸粘膜等。PTH作用于靶細(xì)胞膜?；钚韵佘账岘h(huán)化酶系統(tǒng)，增加胞質(zhì)內(nèi)cAMP及焦磷酸鹽濃度。cAMP能促進(jìn)線粒體Ca2+轉(zhuǎn)入胞質(zhì)；焦磷酸鹽則作用細(xì)胞膜外側(cè)，使膜外側(cè)Ca2+進(jìn)入細(xì)胞，結(jié)果可引起胞質(zhì)內(nèi)Ca2+濃度增加，并激活細(xì)胞膜上的“鈣泵”，將Ca2+主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)至細(xì)胞外液，導(dǎo)致血鈣升高。

PTH對(duì)骨的作用：骨是最大的鈣儲(chǔ)存庫(kù)，PTH總的作用是促進(jìn)溶骨，提高血鈣。PTH可在數(shù)分鐘到數(shù)小時(shí)內(nèi)引起骨鈣動(dòng)員，使密質(zhì)骨中的鈣釋放入血，此種作用迅速但不持久。數(shù)小時(shí)至數(shù)日內(nèi)，PTH的作用是將前破骨細(xì)胞和間質(zhì)細(xì)胞轉(zhuǎn)化為破骨細(xì)胞，使破骨細(xì)胞數(shù)目增多，引起溶骨作用和骨鈣的大量釋放。PTH對(duì)破骨細(xì)胞的作用是使細(xì)胞內(nèi)Ca2+濃度增加，進(jìn)而促使溶酶體釋放各種水解酶；另一方面抑制異檸檬酸脫氫酶等酶活性，使細(xì)胞內(nèi)異檸檬酸、檸檬酸、乳酸、碳酸及透明質(zhì)酸等濃度增高，促進(jìn)溶骨。此外，膠原酶活性也顯著升高，這均有利于溶骨作用。

PTH對(duì)腎的作用：主要是促進(jìn)磷的排出及鈣的重吸收，進(jìn)而降低血磷，升高血鈣。它作用于腎遠(yuǎn)曲小管和髓袢上升段以促進(jìn)鈣的重吸收；抑制近曲小管及遠(yuǎn)曲小管對(duì)磷的重吸收，使尿磷增加。

此外，PTH促進(jìn)腎活性維生素D的形成，它能促進(jìn)腎25-（OH）-D３lα-羥化酶的活性增高，從而促進(jìn)25-（OH）-D３lα-羥化作用。

PTH對(duì)小腸的作用是促進(jìn)腸管對(duì)鈣的重吸收，這一作用是通過(guò)活性維生素D來(lái)實(shí)現(xiàn)的。PTH刺激腎25-（OH）-D３lα-羥化酶，促進(jìn)lα，25-（OH）-D３的生成，后者作用于小腸，促進(jìn)小腸對(duì)鈣和磷的吸收。

⑵降鈣素：降鈣素（calcitonin，CT）是由甲狀腺濾泡旁細(xì)胞（parafollicularcell，C細(xì)胞）合成、分泌的一種單鏈多肽激素，由32個(gè)氨基酸殘基組成，分子量3500。CT在初合成時(shí)是由136個(gè)氨基酸殘基組成的分子量為15000的前體物。此前體物中還含有一個(gè)稱為下鈣素（katacalicin）的21肽肽段。當(dāng)血鈣增高時(shí)，降鈣素及下鈣素等分子分泌，下鈣素能增強(qiáng)降鈣素降低血鈣的作用，血鈣低于正常時(shí)CT分泌減少。CT作用的主要靶器官是骨、腎和小腸。CT對(duì)骨的作用是抑制破骨細(xì)胞活性，從而抑制骨基質(zhì)的分解和骨鹽溶解，同時(shí)抑制破骨細(xì)胞的生成，還有使間質(zhì)細(xì)胞轉(zhuǎn)變?yōu)槌晒羌?xì)胞的作用，結(jié)果促進(jìn)骨鹽沉淀，降低血鈣。此外，它還抑制腎小管對(duì)磷的重吸收，以增加尿磷，降低血磷。

⑶維生素Ｄ：天然存在的維生素D有兩種，即維生素D2（麥角鈣化醇，erqocalciferol）及維生素D3（膽鈣化醇，cholecalciferol）。維生素D2及D3具有相同的生理作用，且都必須在體內(nèi)進(jìn)行一定的代謝轉(zhuǎn)變，成為活化型后才能發(fā)揮其生物學(xué)作用，肝和腎是維生素D活化的主要器官。

肝細(xì)胞微粒體中有維生素D3-25-羥化酶系，可在NADPH、O2和Mg2+參與下將維生素D3羥化生成25-（OH）-D３。在肝生成的25-（OH）-D３與血漿中特異的α2-球蛋白（D結(jié)合蛋白）結(jié)合，運(yùn)輸至腎，在腎近曲小管上皮細(xì)胞線粒體中的25-（OH）2-D３lα-羥化酶系（包括黃素酶．鐵硫蛋白和細(xì)胞色素P450）的催化下，羥化生成lα，25-（OH）2-D３。后者具有較強(qiáng)的生理活化，其活性比維生素D3高10-15倍，被視為維生素D的活化型，并被當(dāng)作激素。

1α，25-（OH）2-D３能反饋地抑制25-OH-D3-1α-羥化酶的活性，但可誘導(dǎo)腎25-OH-D3-24-羥化酶的合成。故當(dāng)體內(nèi)1α，25(OH)2-D3減少時(shí)，25-(OH)-D3傾向于合成高活性的1α，25(OH)2-D3；而當(dāng)1α，25(OH)2-D3過(guò)多時(shí)，可形成低活性的1，24，25-(OH)2-D3，這對(duì)于防止體內(nèi)活性維生素D產(chǎn)生過(guò)多，控制維生素D中毒有重要意義。

無(wú)機(jī)磷可抑制25(OH)-D3-1α-羥化酶系的活性，故當(dāng)血磷降低時(shí)可促進(jìn)1，25-(OH)2-D3的生成，血磷正?；蛟龈邥r(shí)，25-(OH)-D3-1α-羥化酶系活性降低。甲狀旁腺激素亦可促進(jìn)1α，25-(OH)2-D3的生成；而降鈣素則抑制此過(guò)程。

活性維生素D3作用的靶器官主要是小腸、骨和腎。

對(duì)小腸的作用：1α，25-(OH)2-D3具有促進(jìn)小腸對(duì)鈣、磷的吸收和轉(zhuǎn)運(yùn)的雙重作用，即促進(jìn)腸粘膜細(xì)胞膜對(duì)鈣的通透、細(xì)胞內(nèi)的結(jié)合及轉(zhuǎn)運(yùn)。鈣主要在十二指腸吸收，腸粘膜上皮細(xì)胞刷狀緣存在著可控制Ca2+通透的孔道，而在基底膜一側(cè)，Ca2+向血液的轉(zhuǎn)運(yùn)是在Ca2+-ATP酶作用下的主動(dòng)耗能過(guò)程。

1α，25-(OH)2-D3進(jìn)入腸粘膜上皮細(xì)胞后，首先與細(xì)胞液中特異受體結(jié)合，然后起到下述生理作用：①與受體結(jié)合的1α，25-(OH)2-D3直接作用于刷狀緣，改變膜磷脂的結(jié)構(gòu)與組成（增加磷脂酰膽堿和不飽和脂肪酸含量），從而增加鈣的通透性；②與受體結(jié)合的1α，25-(OH)2-D3進(jìn)入細(xì)胞核，加快DNA轉(zhuǎn)錄mRNA，促進(jìn)與Ca2+轉(zhuǎn)運(yùn)有關(guān)的蛋白質(zhì)（鈣結(jié)合蛋白，Ca2+-ATP酶）的生物合成；③與受體結(jié)合的1α，25-(OH)2-D3還刺激基底膜腺苷酸環(huán)化酶的活化。這樣，進(jìn)入細(xì)胞的Ca2+和cAMP都作為第二信使，發(fā)揮其調(diào)節(jié)作用。

在1α，25-(OH)2-D3的作用下，細(xì)胞內(nèi)鈣濃度升高，一部分Ca2+進(jìn)入線粒體，鈣結(jié)合蛋白多位于粘膜細(xì)胞的基底膜側(cè)，它可從線粒體接受Ca2+，再將Ca2+轉(zhuǎn)運(yùn)到基底膜的鈣泵上，將Ca2+輸送至血液中。小腸粘膜還可通過(guò)Na+-Ca2+交換體系（需與Na+，K+-ATP酶相偶聯(lián)）將Ca2+轉(zhuǎn)運(yùn)至血液。

1α，25-(OH)2-D3還能促進(jìn)小腸粘膜細(xì)胞對(duì)磷的吸收。

對(duì)骨的作用：1α，25-(OH)2-D3對(duì)骨的直接作用是促進(jìn)溶骨，用佝僂病動(dòng)物實(shí)驗(yàn)證明：骨鈣沉積于骨端軟骨的作用也以1α，25-(OH)2-D3為最高。1α，25-(OH)2-D3與PTH協(xié)同作用下，加速破骨細(xì)胞的形成，增強(qiáng)破骨細(xì)胞活性，通過(guò)促進(jìn)腸管鈣、磷的吸收及促進(jìn)溶骨，使血鈣、血磷水平增高以利于骨的鈣化。也就是說(shuō)，1α，25-(OH)2-D3能維持骨鹽溶解與沉積的對(duì)立統(tǒng)一過(guò)程，有利于骨的更新與生長(zhǎng)。

對(duì)腎的作用：1α，25-(OH)2-D3對(duì)腎小管上皮細(xì)胞的作用是促進(jìn)對(duì)鈣、磷的重吸收，其機(jī)制也是增加細(xì)胞內(nèi)鈣結(jié)合蛋白的生物合成。

在正常人體內(nèi)，通過(guò)PTH、CT、1α，25-(OH)2-D3三者的相互制約，相互協(xié)調(diào)，以適應(yīng)環(huán)境變化，保持血鈣濃度的相對(duì)恒定。現(xiàn)將上述三種激素對(duì)鈣磷代謝的影響列于表6-2。

表6-2 三種激素對(duì)鈣磷代謝的影響

激素腸鈣吸收溶骨作用成骨作用腎排鈣腎排磷血鈣血磷PTH↑↑↑↓↓↑↑↓CT↓（生理劑量）↓↑↑↑↓↓1α，25-(OH)2-D3↑↑↑↑↓↓↑↑

↑升高：↑↑顯著升高；↓降低