雄激素治貧血并發(fā)肝功損害

1953年，Kennedy首次報(bào)道用雄激素治療腺癌繼發(fā)的貧血獲得成功。之后，國(guó)內(nèi)外陸續(xù)將雄激素用于治療各種低增生性貧血及部分自身免疫性溶血性貧血（AI-HA）和陣發(fā)性睡眠性血紅蛋白尿癥（PNH）等也獲得較好的療效。但是，隨著雄激素的廣泛應(yīng)用，人們逐漸注意到該類(lèi)藥物具有肝毒性，包括肝功能損害和誘發(fā)肝臟腫瘤。

雄激素治療貧血致肝功能損害的發(fā)生率，國(guó)內(nèi)外報(bào)道大致相同。國(guó)內(nèi)學(xué)者認(rèn)為，口服雄激素后半年內(nèi)，50％～60％的患者可有血清丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶（ALT）異常。國(guó)外資料報(bào)道，15例再生障礙性貧血（AA）患者用雄激素后，9例出現(xiàn)肝功能損害。廣西梧州市紅十字會(huì)醫(yī)院采用雄激素司坦唑醇（6毫克/天）治療44例，達(dá)那唑治療（0.6克/天）44例，共88例貧血患者。其中，AA55例，骨髓增生異常綜合征（MDS）20例，PNH5例，AIHA6例，骨髓纖維化（MF）兩例。用藥分別41天（總藥量246毫克）和34天（總藥量20.4克），即發(fā)生肝功能損害為23例（52.2％）和24例（54.5％）。88例患者中有47例并發(fā)肝功能損害，發(fā)生率為53％。發(fā)生肝功能損害的患者ALT值最高達(dá)232單位/升，患者同時(shí)有食欲減退甚至肝區(qū)不適，未見(jiàn)黃疸及肝腫大者，測(cè)定乙、丙型肝炎病毒血清抗體和（或）抗原皆為陰性。分析雄激素治療貧血并發(fā)肝功能損害的影響因素認(rèn)為，從患者性別看，男性肝功能損害發(fā)生率較高，其中男性62例，38例發(fā)生肝功能損害，發(fā)生率為61.1％；女性26例，12例發(fā)生肝功能損害，發(fā)生率為46.1％（P＜0.01）。從年齡上看，男性隨著年齡增高而肝功能損害發(fā)生率降低，女性則隨著年齡增高而肝功能損害發(fā)生率增高。比較40歲以下組的男（67.5％）、女（40.0％）肝功能損害，發(fā)現(xiàn)有顯著差異（P＜0.025）。有人認(rèn)為，影響雄激素的肝毒作用首先是雄激素的類(lèi)型和劑量，但臨床結(jié)果表明，司坦唑醇與達(dá)那唑的肝功能損害發(fā)生率無(wú)差別。另外，口服總量大者，肝功能損害輕；口服總量小者，肝功能損害重，提示影響雄激素肝毒性作用的主要因素可能是患者的內(nèi)在體質(zhì)。

臨床研究通過(guò)分析貧血類(lèi)型與肝功能損害發(fā)生率的關(guān)系，發(fā)現(xiàn)AIHA患者肝功能易被損害。究其原因，可能與下述機(jī)制有關(guān)，AIHA及血管外溶血。血管外溶血產(chǎn)生大量的間接膽紅素，間接膽紅素需在肝細(xì)胞內(nèi)代謝轉(zhuǎn)化為直接膽紅素，若此時(shí)再加上外源性雄激素（也需在肝細(xì)胞內(nèi)代謝），則勢(shì)必使肝細(xì)胞代謝負(fù)荷超限，損害肝功能。而AIHA本身可能還合并免疫性肝細(xì)胞損傷。相比之下，其他貧血?jiǎng)t多無(wú)此類(lèi)問(wèn)題，故肝功能損害發(fā)生率皆在50％左右?；颊咝詣e、年齡可能也與雄激素的肝毒性有關(guān)，特別是性別，不僅在不同藥品組有此趨勢(shì)，而且隨年齡增加，兩性的雄激素肝功能損害發(fā)生率呈反向變化。這強(qiáng)烈提示，隨著患者體內(nèi)本身雌、雄激素水平的自然消長(zhǎng)，患者對(duì)外源性雄激素的敏感性（包括肝毒性）也發(fā)生變化。因而在臨床上應(yīng)用雄激素時(shí)，對(duì)不同貧血、不同年齡、不同性別的患者應(yīng)不同對(duì)待。

肝功能損害后的治療，過(guò)去應(yīng)用肝泰樂(lè)、肌苷、聯(lián)苯雙酯等保肝治療的經(jīng)典用藥，但恢復(fù)肝功能所需時(shí)間較長(zhǎng)。臨床研究證實(shí)，靜脈滴注甘利欣效果更佳，一定時(shí)間內(nèi)（兩個(gè)月），不僅肝功能恢復(fù)率高（甘利欣組肝功能恢復(fù)率為91.7％，肝泰樂(lè)組為33.3％，P＜0.01），且所需時(shí)間短（甘利欣組為28.15±3.12天，肝泰樂(lè)組為53.28＋4.26天，P＜0.05）。這與甘利欣含中藥甘草，其有效成分甘草酸二胺具有較強(qiáng)的保護(hù)肝細(xì)胞膜及改善肝功能作用有關(guān)。因此，對(duì)雄激素所致的肝功能損害，若有條件應(yīng)盡量靜脈給予甘利欣，以利于在較短時(shí)間內(nèi)恢復(fù)肝功能，進(jìn)而保證貧血的治療。