聚焦硝酸酯類耐藥

硝酸酯類血管擴(kuò)張劑是治療冠心病心絞痛的常用藥物,但是近年常有硝酸酯類耐藥的相關(guān)報道，引起了臨床醫(yī)生的重視。

硝酸酯類耐藥現(xiàn)象

硝酸酯類耐藥是指連續(xù)用藥48～72小時后,其抗心肌缺血及擴(kuò)血管效應(yīng)的降低或消失。臨床表現(xiàn)為患者對同一劑量的硝酸酯類藥物的臨床效應(yīng)下降或消失,或伴有運動耐量的降低,必須增加劑量或合并其他措施(伍用巰基供體或短暫停藥)才能維持原來的效應(yīng)。

在硝酸酯類耐藥現(xiàn)象中有假性和真性耐藥。假性耐藥是指因血管外因素所致的硝酸酯耐藥現(xiàn)象，其機(jī)制為神經(jīng)、內(nèi)分泌反饋調(diào)節(jié)和循環(huán)血容量增加,發(fā)生在硝酸甘油治療早期(24～48小時)，即一開始大劑量的硝酸酯類就無血液動力學(xué)效應(yīng),常見于伴有右房高壓或周圍水腫的慢性心力衰竭患者。假性耐藥用利尿劑可逆轉(zhuǎn)。

真性耐藥是指血管自身因素所致的耐藥現(xiàn)象。其耐藥現(xiàn)象的發(fā)生、消失均迅速,任何硝酸酯類制劑連續(xù)應(yīng)用48～72小時后,即產(chǎn)生耐藥,而經(jīng)過一個短的停藥期(24小時)后,耐藥迅速消失。

硝酸酯類還存在交叉耐藥現(xiàn)象，即不同制劑或不同給藥途徑之間均可發(fā)生交叉耐藥,如用硝酸甘油貼膏產(chǎn)生耐藥后，若再口服消心痛也會有耐藥現(xiàn)象,這是因為所有硝酸酯類藥物都是通過生物轉(zhuǎn)化為一氧化氮而發(fā)揮作用的。

硝酸酯類耐藥還有一個“特異耐藥現(xiàn)象”，即：同一個體不同血管床，硝酸酯類耐藥性亦不同,一般先是靜脈血管床產(chǎn)生耐藥，其次是小動脈，最后為大動脈；不同系統(tǒng)器官的耐藥時間不同，硝酸甘油治療第1小時內(nèi)就發(fā)生體液向血管內(nèi)轉(zhuǎn)移，但24~48小時的注射后，肺毛細(xì)血管楔壓才上升至治療前水平，在治療72小時后才對心外膜冠狀動脈的舒張作用喪失。

硝酸酯類耐藥發(fā)生機(jī)制

硝酸酯類耐藥性有關(guān)的機(jī)制尚未完全清楚,可能有幾種機(jī)制共同參與。近年來關(guān)于硝酸酯類耐藥機(jī)制的學(xué)說有多種。

巰基耗竭學(xué)說。這種被普遍接受的經(jīng)典學(xué)說認(rèn)為，硝酸酯類在血管平滑肌的作用是通過酶與非酶反應(yīng)，與巰基結(jié)合形成亞硝酸硫醇，再轉(zhuǎn)化成一氧化氮。一氧化氮激活鳥苷酸環(huán)化酶,導(dǎo)致細(xì)胞內(nèi)環(huán)磷鳥苷(cGMP)增多,繼而胞漿內(nèi)Ca2+濃度降低,平滑肌松弛。由于持續(xù)應(yīng)用硝酸酯類會導(dǎo)致巰基耗竭,激活型鳥苷酸環(huán)化酶減少，則擴(kuò)血管效應(yīng)減弱而出現(xiàn)耐藥。

神經(jīng)激素激活學(xué)說。由于硝酸酯類的直接擴(kuò)血管作用,反射性引起血漿兒茶酚胺、精氨酸加壓素、血管緊張素II、醛固酮水平的增加。由于縮血管物質(zhì)增加,抵消了硝酸甘油的擴(kuò)血管反應(yīng)，以及血容量增加的因素起作用。健康者硝酸甘油貼膏治療時,神經(jīng)體液會發(fā)生變化：用藥期間腎上腺素明顯升高,間歇期正常,提示治療期間有激活神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)的作用。另外，腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)激活在硝酸酯類耐藥中也起著很重要的作用。研究表明，使用血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑依那普利、苯那普利或血管緊張素II受體拮抗劑氯沙坦可防止耐藥產(chǎn)生。

超氧陰離子增加學(xué)說。這種學(xué)說認(rèn)為，硝酸酯類耐藥可能是由于激活腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)，高水平的血管緊張素II激活血管內(nèi)膜的內(nèi)皮細(xì)胞和平滑肌細(xì)胞氧化酶的活性，而產(chǎn)生超氧陰離子。超氧陰離子與硝酸甘油轉(zhuǎn)化的一氧化氮結(jié)合，導(dǎo)致大量一氧化氮失活而表現(xiàn)耐藥。有研究發(fā)現(xiàn)，用硝酸甘油0.4毫克/小時連續(xù)給藥3天后,去血管內(nèi)膜的兔主動脈環(huán)對硝酸甘油擴(kuò)血管反應(yīng)增強(qiáng),而保留血管內(nèi)膜的主動脈環(huán)反應(yīng)減弱,并發(fā)現(xiàn)硝酸甘油治療后血管內(nèi)膜超氧陰離子水平是對照組的兩倍,且其耐藥現(xiàn)象可被超氧陰離子清除劑脂質(zhì)超氧化物歧化酶所阻斷。

內(nèi)皮素-1分泌增加學(xué)說。這種學(xué)說認(rèn)為，硝酸酯類藥物連續(xù)使用時,血管平滑肌細(xì)胞分泌內(nèi)皮素-1增加,內(nèi)皮素-1通過直接與特異性受體結(jié)合，產(chǎn)生較強(qiáng)的縮血管作用，同時還激活蛋白激酶-C，蛋白激酶-C作為縮血管物質(zhì)的第二信使,增強(qiáng)血管對血管緊張素II反應(yīng)。目前已經(jīng)用細(xì)胞免疫方法證實，硝酸甘油治療后內(nèi)皮素-1增加。

硝酸酯類耐藥的防治

間歇給藥法、偏心給藥法和增量法。間歇給藥法可防止耐藥,其間歇期取決于藥物的半衰期,保證每日有一定的無硝酸酯期:硝酸甘油需大于8～12小時；消心痛需大于12～14小時。偏心給藥法即在7：00、12：00、17：00或8：00、15：00時給藥，可避免產(chǎn)生耐藥。

但是不是所有的患者都可以采用間歇給藥法或偏心給藥法，在嚴(yán)重不穩(wěn)定性心絞痛時，采用間歇給藥法或偏心給藥法時，在深夜或凌晨時，體內(nèi)藥濃度降低至最低水平，易發(fā)生心絞痛，這種現(xiàn)象即所謂的零點現(xiàn)象或反跳現(xiàn)象。為避免零點現(xiàn)象，可采用逐漸增量法，即早、中、晚分別給予消心痛5毫克、10毫克、15毫克,可避免耐藥和零點現(xiàn)象。也可采用偏心給藥法，并在睡前加服1次非硝酸酯類擴(kuò)血管藥，如硫氮唑酮、氨氯地平等，既可避免硝酸酯耐藥，又可避免零點現(xiàn)象的發(fā)生。對于穩(wěn)定性心絞痛可采用體力活動前臨時預(yù)防性服用硝酸酯，或出現(xiàn)胸悶先兆時再舌下含服，平時不用硝酸酯類藥，這樣也可避免耐藥產(chǎn)生。

聯(lián)合用藥。預(yù)先給予卡托普利能防止或逆轉(zhuǎn)耐藥發(fā)生,卡托普利可提供巰基，同時還有減少血管緊張素II的作用。另外，聯(lián)合使用其它血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑和血管緊張素受體拮抗劑，如依那普利、苯那普利及氯沙坦、纈沙坦、厄貝沙坦等可抑制血管緊張素II和蛋白激酶-C激活，從而防止耐藥產(chǎn)生。

使用硝酸酯的同時可聯(lián)合應(yīng)用β-受體阻滯劑，其機(jī)制是抑制硝酸酯所致的神經(jīng)內(nèi)分泌激活?？ňS地洛可有效預(yù)防耐藥，除具有腎上腺素能拮抗作用外，還具有抗氧化及清除自由基作用。聯(lián)合使用其他氧自由基清除劑，如維生素C、維生素E等藥物，清除超氧陰離子而減少一氧化氮滅活，可防止硝酸酯耐藥現(xiàn)象的產(chǎn)生。補(bǔ)充葉酸也可防止耐藥性的發(fā)生。

如果開始使用靜脈硝酸甘油無反應(yīng),即為假性耐藥，可給予速尿來克服假性耐藥現(xiàn)象。限制水鈉的攝入,可改善心力衰竭時的假性耐藥。