重視藥物多晶型研究

藥物多晶型已日益成為藥品生產(chǎn)質(zhì)量控制和藥物研究過程中不可缺少的重要組成部分，它在藥學(xué)領(lǐng)域越來越引起人們的關(guān)注。近日，西南藥業(yè)股份有限公司藥物研究所張濤高級(jí)工程師和第三軍醫(yī)大學(xué)化學(xué)教研室趙先英副教授共同發(fā)表研究論文，就藥物多晶型現(xiàn)象對(duì)理化性質(zhì)、生物利用度、藥物制劑質(zhì)量等方面的作用和影響，進(jìn)行了深刻的闡述，現(xiàn)介紹如下。

藥物多晶型的概念及意義

藥物在結(jié)晶過程中，因結(jié)晶條件不同，分子在各自晶型晶胞的排列數(shù)目和點(diǎn)陣形式不一樣，而藥物分子與溶劑分子之間的相互作用與結(jié)合方式也不同，因而使藥物的晶體具有兩種或兩種以上的空間結(jié)構(gòu)和晶胞常數(shù)，即產(chǎn)生同一種物質(zhì)的分子形成多種晶型的藥物，稱為藥物多晶型。20世紀(jì)以來，隨著超分子化學(xué)的發(fā)展，其對(duì)藥物的影響帶來了積極的促進(jìn)作用。因此，加強(qiáng)對(duì)藥物多晶型的研究，有助于新藥化合物生物活性的確定和選擇；有助于提高藥物穩(wěn)定性和產(chǎn)品質(zhì)量的均一性；有助于提高生物利用度，降低不良反應(yīng)，增進(jìn)臨床療效；有助于藥物給藥途徑的選擇與設(shè)計(jì)以及藥物制劑工藝參數(shù)的確定，從而提高藥品生產(chǎn)質(zhì)量。

藥物多晶型對(duì)理化性質(zhì)的影響

研究發(fā)現(xiàn)，晶型不同，藥物分子在晶格上的排列方式也不同，從而造成晶格內(nèi)部分子間作用力的差異，引起多晶型藥物不同晶型間各種理化性質(zhì)的變化。目前，對(duì)藥物多晶型現(xiàn)象引起的理化性質(zhì)的變化研究，主要集中在對(duì)生物利用度、穩(wěn)定性和安全性影響較大的藥物熔點(diǎn)、溶解度及溶出速率等方面的研究。許多研究揭示，多晶型藥物的不同晶型之間，理化性質(zhì)的差異影響藥物的穩(wěn)定性。一般認(rèn)為，穩(wěn)定型結(jié)晶較亞穩(wěn)定型結(jié)晶有更高的熔點(diǎn)和穩(wěn)定性及較小的溶解度。當(dāng)不同晶型間熔點(diǎn)差異較大時(shí)，亞穩(wěn)定型可較快地向穩(wěn)定型轉(zhuǎn)變。同時(shí)，多晶型現(xiàn)象對(duì)藥物穩(wěn)定性的影響還表現(xiàn)在對(duì)氧化、分解、轉(zhuǎn)化等化學(xué)性質(zhì)和對(duì)藥物吸濕性的影響等方面。

藥物多晶型對(duì)生物利用度的影響

同一藥物晶型不同，生物利用度差異顯著。實(shí)驗(yàn)曾證實(shí)，A、B型棕櫚氯霉素口服后，B型人體血液濃度高于A型，而同劑量A型棕櫚氯霉素口服后，達(dá)不到有效抗菌效果。同時(shí)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)還證實(shí)，利福定（rifandin）的4種晶型中，第Ⅳ晶型血藥峰濃度是第Ⅱ晶型血藥峰濃度的10倍。

同一藥物晶型不同，生物利用度無顯著性差異。藥物多晶型現(xiàn)象普遍存在，但并非所有多晶型藥物就必定顯示出顯著差異的生物利用度。如法莫替丁是一種較新的組胺H2受體阻滯藥，存在兩種晶體，一種是高熔點(diǎn)A型，一種是低熔點(diǎn)B型。經(jīng)10名受試者（兩組）分別口服A、B型法莫替丁片40毫克后檢測(cè)，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，兩種晶型片劑的生物利用度無顯著差異（P>0.05）。

藥物多晶型自由能差異與吸收差異的關(guān)系。有研究顯示，磺胺噻唑多晶型之間的自由能相差小，經(jīng)消化道給藥后吸收差異也小。當(dāng)磺胺噻唑口服給藥時(shí)，其直腸給藥就不適用。該結(jié)果提示，藥物多晶型之間自由能差異小時(shí)，若給藥方式不同，也可能存在吸收差異；當(dāng)多晶型之間的自由能差異大時(shí)，則可能影響藥物的吸收效率。

藥物多晶型對(duì)制劑質(zhì)量和工藝的影響

對(duì)藥物制劑溶出速率的影響。溶出速率是考察藥物制劑質(zhì)量的重要參數(shù)之一，不同晶型的同一藥物由于溶解度的差異性，將導(dǎo)致藥物溶出速率的顯著不同。如法莫替丁的實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，由于晶型差異，其A晶型片溶出速率小于B晶型片。

對(duì)藥物制劑穩(wěn)定性的影響。多晶型對(duì)藥物制劑特別是對(duì)各晶型理化性質(zhì)、療效及安全性相差較大的藥物，影響較大。如金霉素在20℃、相對(duì)濕度75%以上的條件下，其β晶型可快速轉(zhuǎn)化成溶出速率較慢的α晶型；而在干燥器內(nèi)40天不發(fā)生轉(zhuǎn)變。

對(duì)壓制片工藝的影響。多晶型藥物由于表面自由能的差異，造成結(jié)晶顆粒之間的結(jié)合力不同，影響藥物的流動(dòng)性及壓片硬度、片重差異、含量均勻度和物理穩(wěn)定性。同時(shí)，在生產(chǎn)過程中，無定形粒子的松密度較小，表面自由能高，也容易造成凝聚性、流動(dòng)性差，彈性變形性強(qiáng)等問題。

對(duì)液體制劑制備工藝的影響。在液體制劑制備過程中發(fā)現(xiàn)，由于多晶型藥物理化性質(zhì)的差異，不同晶型的同一藥物，可對(duì)液體制劑配制工藝參數(shù)（如溫度等）產(chǎn)生影響。

對(duì)固體或半固體制劑制備工藝的影響。在對(duì)固體或半固體制劑進(jìn)行分散、研磨、制粒、噴霧干燥等制備中，均存在熱和溶劑的過程，因此極容易產(chǎn)生晶型的變化，從而影響制劑的質(zhì)量。

總之，注重藥物多晶型的研究，掌握藥物的多晶型超分子結(jié)構(gòu)特征，對(duì)于新藥的研制、藥品質(zhì)量的控制以及臨床療效的提高，有著深刻的積極意義。