調(diào)血脂新藥篩選研究獲進(jìn)展

近日，記者在北京大學(xué)心血管研究所獲悉，極度高甘油三酯小鼠模型已經(jīng)建成，這使篩選調(diào)血脂新藥的研究又向前邁進(jìn)一步。

在我國(guó)，血脂紊亂以內(nèi)源性甘油三酯增高最為常見。它是一種獨(dú)立于高膽固醇的致動(dòng)脈硬化危險(xiǎn)因子，并有促進(jìn)動(dòng)脈粥樣硬化斑塊破裂的危險(xiǎn)。目前，由于缺乏高甘油三酯的動(dòng)物模型，導(dǎo)致有關(guān)的研究不易深入，難有效果確切的新藥問世。

據(jù)該所副所長(zhǎng)、長(zhǎng)江學(xué)者特聘教授劉國(guó)慶介紹，在當(dāng)今生物醫(yī)學(xué)研究領(lǐng)域中，用基因打靶技術(shù)來研究基因功能和制備疾病模型已經(jīng)得到了廣泛的應(yīng)用。目前人們已經(jīng)用此技術(shù)建成了低密度脂蛋白受體和載脂蛋白E缺陷的小鼠模型。其共同特點(diǎn)是血漿膽固醇增高，極易發(fā)生動(dòng)脈粥樣硬化，目前已經(jīng)廣泛應(yīng)用于降膽固醇和抗動(dòng)脈硬化藥物的篩選研究。理論上，用基因打靶技術(shù)滅活小鼠的脂蛋白脂酶（LPL）基因后，甘油三酯的分解將會(huì)被阻斷，會(huì)形成明顯的高甘油三酯血癥；而實(shí)際上，由于只有雜合子小鼠才能存活，純合子小鼠在出生后48小時(shí)就全部死亡。因此，迄今為止，還沒有一個(gè)真正的遺傳性高甘油三酯小鼠的動(dòng)物模型存在。有研究者利用受精卵微注射轉(zhuǎn)基因技術(shù)，救治了純合子的脂蛋白脂酶去基因小鼠。然而，這些小鼠在成年后卻沒有高甘油三酯血癥存在，因其脂蛋白脂酶水平與正常小鼠相差無幾。

北京大學(xué)心血管研究所基因治療實(shí)驗(yàn)室在經(jīng)過多次實(shí)驗(yàn)后，發(fā)現(xiàn)純合子小鼠能夠用一種脂蛋白脂酶基因特殊突變類型LPL447成功救治。他們發(fā)現(xiàn)，利用體細(xì)胞基因轉(zhuǎn)移LPL447的方法，如果采取出生初期一次性轉(zhuǎn)基因并控制基因劑量，這些純合子小鼠在存活3個(gè)月后轉(zhuǎn)基因的表達(dá)便基本消失，從而表現(xiàn)出極度的高甘油三酯血癥。其血漿甘油三酯水平在禁食時(shí)可高達(dá)1萬毫克/分升（正常小鼠為20毫克/分升至40毫克/分升，人類為80毫克/分升至100毫克/分升），血漿完全呈乳糜狀。除了極度高甘油三酯血癥外，這種小鼠血漿的高密度脂蛋白也極度降低，只有正常小鼠的1/4左右（純合子小鼠為12毫克/分升，正常小鼠為50毫克/分升）。

據(jù)悉，目前這種小鼠已經(jīng)在北大醫(yī)學(xué)部大量繁殖。利用這種極度高甘油三酯的純合子小鼠，可以進(jìn)行大規(guī)模的降脂和調(diào)脂藥物篩選。