專家談口服結腸定位給藥制劑研發(fā)現(xiàn)狀

我國大約有84萬潰瘍性結腸?。║C）患者，卻缺少有效的口服制劑。人們看到了口服結腸定位給藥制劑誘人的前景，十幾年以來，相關研究項目如春云初展，引人入勝。但是目前絕大多數(shù)項目仍停留在實驗室階段，達到產業(yè)化的產品寥寥可數(shù)。2005年初春，在清華大學一間灑滿陽光的實驗室里，記者對我國著名釋藥系統(tǒng)專家梁秉文教授進行了采訪，這位對結腸定位給藥制劑“情有獨鐘”的教授談了他對我國結腸定位制劑發(fā)展現(xiàn)狀的看法。

研究需要“提速”

2000版《中國藥典》對pH依賴型結腸定位給藥制劑的體外測試標準做出了規(guī)定，為我國發(fā)展結腸定位給藥制劑開啟了大門。然而，國內已經起步多年的結腸定位給藥制劑研究大多仍未走出實驗室研究階段。在梁教授看來，相對于其他緩控釋制劑，我國結腸定位給藥系統(tǒng)研究需要“提速”。出于對定位釋藥技術發(fā)展的責任感，近年來梁秉文教授與徐惠南、陸彬、李漢蘊等藥劑學專家多次向有關部門呼吁完善相關的理論體系和建立技術平臺，以推動其走向產業(yè)化。

據(jù)梁秉文教授介紹，目前結腸定位給藥制劑研究主要集中在兩個方面：結腸病變的治療和易被胃酸破壞或被胰酶代謝失活藥物的傳遞。結腸部位的一些常見病、多發(fā)?。ㄈ鏤C、結腸癌）一直是困擾患者和醫(yī)生的疑難病癥。中藥灌腸湯劑仍是目前惟一對UC具有明顯效果的劑型。但它只能通過灌腸治療，會給病人帶來痛苦和不便。注射劑毒副作用大，不能長期用藥。而灌腸湯劑處方中的主要成分若經口服，或對胃腸有刺激或易被胃液所分解吸收，難以達到灌腸治療的同樣效果。但是，如能結合不同釋藥機理，將其改制成口服結腸定位給藥制劑，就可避免上述因素。這是中藥制劑現(xiàn)代化的一個有益的嘗試，具有很好的市場前景。2001年以來，在梁秉文教授的主持下，清華大學工業(yè)研究院在國內率先研制出中藥結腸定位給藥制劑——復方苦參結腸定位膠囊并已進入臨床試驗，為國內結腸定位給藥制劑的研究開創(chuàng)了良好先例。

釋藥機理不同 研發(fā)思路各異

研制口服結腸定位給藥制劑依據(jù)的釋藥機理主要有四：一是利用胃腸道的時滯效應，即藥物經口服，依次經胃、小腸到達結腸需6小時左右的時滯，在口服制劑中采用時間依賴性高分子材料延遲藥物釋放，達到在結腸定位釋放的效果（時滯型）。二是利用胃腸道pH值差異，采用pH依賴型高分子材料制成口服制劑（pH依賴型）。三是使用可被酶解的特定材料，利用結腸內菌群所產生的酶（氮還原酶、糖苷酶、葡萄糖苷酸酶等）的水解作用，使藥物與載體之間的連接鍵斷開（前體藥物型）。四是利用腸道厭氧菌對非淀粉類多糖的發(fā)酵，將多糖骨架或包衣與藥物一起制成口服制劑，達到定位釋放的效果（菌群激活型）。

梁秉文教授指出，目前已經上市的結腸定位給藥系統(tǒng)多為pH依賴型，其包衣材料大都采用pH依賴型丙烯酸樹脂，國外較為成功的產品有5-氨基水楊酸結腸定位片、柳氮磺吡啶和布地奈德。單純利用時滯效應或pH值差異設計的結腸定位給藥制劑都難以達到理想的定位釋藥效果。如利用時滯效應控制藥物在結腸釋放時還必須考慮到食物的類型、做到個體化釋藥，否則可能影響藥物的生物利用度。而研制pH依賴型藥物時需要考慮到，除胃中pH值較低外，小腸和結腸的pH值差異較小，且由于結腸內細菌的作用和在病理情況下，結腸pH值可能比小腸還低，因此藥物定位釋放的準確性難以把握。此外，前體藥物雖然可達到較準確的定位釋放，但通常僅被用于治療腸道感染性疾病。而多糖骨架在腸道內被降解的時間較長，通常完全降解需要12小時以上。

梁教授認為，從各類結腸定位給藥制劑的性能、工藝的難易程度、生物相容性及生物利用度來看，綜合時滯效應和胃腸道pH值差異的設計是比較合理的。利用結腸酶的作用設計時，如何使載體材料在結腸快速降解，以及尋找無毒的高分子材料是研發(fā)的核心。在此領域有望出現(xiàn)一批比較理想的載體材料。除此之外，壓力控制型及脈沖塞囊等新型結腸定位給藥系統(tǒng)是國外研究人員近來關注的熱點。

口服結腸定位給藥制劑的優(yōu)勢

理想的口服結腸定位給藥制劑可提高藥物在結腸部位的局部濃度，充分發(fā)揮藥物的治療作用，避免藥物在胃及小腸的吸收，降低藥物的不良反應，提高易被胃酸破壞或被胰酶代謝的藥物（如蛋白質、多肽類大分子藥物）的生物利用度；還可通過結腸對藥物擇時性吸收的特點，治療晨僵、哮喘等時辰性疾病。