磺脲類藥物回顧與評價（一）

2型糖尿病日益成為一個全球性健康問題,全球每年有300萬人死于糖尿病,預計2025年糖尿病患者將增加大約70%,增加者主要來自中國和印度這樣發(fā)展中人口大國。令人鼓舞的是,UKPDS研究證實,強化血糖控制可使新診斷2型糖尿病患者所有相關(guān)終點事件下降12%,其中微血管并發(fā)癥危險下降25%,心肌梗死及猝死危險也下降16%。平均HbA1c每下降1%,糖尿病相關(guān)并發(fā)癥危險相應下降21%,肯定了血糖控制對各種并發(fā)癥預防的重要意義。如何利用有限的衛(wèi)生資源有效控制血糖、預防晚期并發(fā)癥對我國無疑是一個嚴峻挑戰(zhàn)。

1.IDF全球指南的血糖控制建議

2005年國際糖尿病聯(lián)盟(IDF)首次發(fā)表了治療2型糖尿病的全球性指南。該指南主要以近5年發(fā)表的循證醫(yī)學證據(jù)為基礎,充分考慮了治療方案的成本-效益比和不同國家的衛(wèi)生資源狀況,因此是第一個適用于“全球”的指南,值得我們在臨床實踐時參考。該指南將治療方案分為三個不同層次,即基本治療(Minimal Care)、標準治療(Standard Care)和高級治療(Comprehensive Care),根據(jù)不同經(jīng)濟狀況和衛(wèi)生資源配置情況給患者選用不同級別的治療方案。在血糖控制方面,指南強調(diào)無論哪一治療層次均應將HbA1c降至6.5%以下;生活方式調(diào)整只能使很少一部分病人在診斷糖尿病后很有限時間內(nèi)將血糖控制在安全的靶目標,因此選用口服降糖藥和胰島素治療是必需的。二甲雙胍和磺脲類降糖藥是基本用藥,并且磺脲類是非超重患者的一線用藥。若用藥依從性存在問題,應考慮選用每日服用一次的磺脲藥;一些胰島素敏感的患者可選用速效胰島素促分泌劑。2004年我國發(fā)表了磺脲藥使用的專家共識:(1)可作為非肥胖2型糖尿病一線用藥;(2)老年患者或以餐后血糖升高為主者宜選用短效類,如格列吡嗪、格列喹酮;(3)輕-中度腎功能不全患者可選用格列喹酮;(4)病程較長,空腹血糖較高的2型糖尿病可選用中-長效類藥物。

2.磺脲藥的降糖效果

2型糖尿病是由遺傳缺陷和后天多種環(huán)境因素導致胰島素分泌缺陷和胰島素生物效應降低,繼而引起以高血糖為主要特征的一組代謝性疾病?；请逅幰恢笔菙?shù)十年來的最主要口服降糖藥,是強有力的胰島素促分泌劑。在目前國內(nèi)常用的磺脲藥中,格列本脲、格列美脲、格列吡嗪控釋片(瑞易寧)和格列齊特為中長效制劑,降糖作用較強;格列喹酮、格列吡嗪普通劑型為短效制劑,作用時間較短。總的看來,這些藥物單用可使HbA1c平均下降1.5%~2.0%,空腹血糖下降60~70mg/dl。

各種磺脲藥降糖作用強度有所不同,但經(jīng)調(diào)整劑量后,每片磺脲藥的降糖效果基本相當。磺脲藥降糖幅度與起始治療時的空腹血糖水平直接有關(guān),空腹血糖越高,降糖幅度越大。在一定劑量范圍內(nèi),磺脲藥的降糖作用呈劑量依賴性,取決于病人尚存的胰島功能,但超過最大有效濃度后,降糖作用不再增強,而不良反應明顯增加。普通劑型格列吡嗪的最大允許劑量可達30mg/日(國外40mg/日),但最大有效劑量為20mg/日;瑞易寧(最大劑量為20mg/日)能使藥物在24小時內(nèi)以較低濃度持續(xù)釋放,可維持血藥濃度50~300μg/L,恰好位于格列吡嗪有效血藥濃度范圍。潘長玉教授牽頭的國內(nèi)多中心前瞻性隨機對照試驗評估了瑞易寧與格列齊特在治療中國2型糖尿病患者中的療效與安全性,結(jié)果顯示每日一次服用瑞易寧可以有效地控制24小時血糖,且與一日多次服用降血糖藥物具有同樣的安全性。

很多口服降糖藥都需一日多次用藥,這種用藥會大大降低患者的服藥依從性。醫(yī)師在每日一次用藥時的最大顧慮是,這是否能有效控制血糖?餐前低血糖發(fā)生率是否增加?瑞易寧使用一種被稱為胃腸道給藥系統(tǒng)(GITS)的滲透泵給藥,可使格列吡嗪血漿濃度24小時維持恒定,從而允許在任何劑量下都能每日一次給藥,減少速釋格列吡嗪給藥時血藥濃度的波峰-波谷波動。與速釋格列吡嗪相比,GITS給藥方便了患者服藥,增加了患者長期治療的順應性,并使24小時血糖平穩(wěn)下降,而患者空腹胰島素水平較低。

3.磺脲藥的葡萄糖依賴降糖作用

磺脲藥對胰島β細胞的刺激效應在一定程度上還受血糖濃度的影響,即所謂的“葡萄糖依賴作用”。實驗證實,磺脲藥在較低血藥濃度時,在不同的葡萄糖水平下刺激胰島素分泌的作用不同。Simonson等的一項為期16周多中心、雙盲安慰劑對照研究發(fā)現(xiàn),瑞易寧組餐后2小時血糖的絕對值和血糖曲線下面積均顯著降低(P<0.001),同時餐后胰島素和C肽曲線下面積較安慰劑組顯著升高(P≤0.001)(圖3),證實餐后血糖升高加上適當?shù)母窳羞拎貉帩舛瓤捎行У卮偈挂葝uβ細胞按需釋放胰島素?，F(xiàn)有的資料顯示,瑞易寧和格列齊特緩釋劑在藥理劑量時,每日口服一次可維持24小時較低的血藥濃度,由于刺激胰島素分泌還依賴于餐后血糖水平,因而可獲得較格列吡嗪普通劑型和格列本脲相似或更穩(wěn)定的血糖控制,低血糖事件發(fā)生也少。