治療高血壓的聯(lián)合用藥策略應(yīng)以何為基礎(chǔ)?

2006年4月2日,廣州東方賓館國際會議廳內(nèi)座無虛席,盡管時間是周日上午8點鐘,但約500名來自全國各地的心血管醫(yī)生仍然興致勃勃地參加了中國南方國際心血管病學(xué)術(shù)會議(原嶺南心血管會議)。此次大會的熱點話題辯論是:“治療高血壓的聯(lián)合用藥,應(yīng)以長效鈣通道阻滯劑(CCB)為基礎(chǔ)?還是以血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑(ACEI)/血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑(ARB)為基礎(chǔ)?”。辯論由上海中山醫(yī)院陳灝珠院士和湖南湘雅醫(yī)院孫明教授主持,上海華山醫(yī)院李勇教授和廣東省人民醫(yī)院陳魯原教授擔(dān)任辨手,并采用手機短信方式進行觀眾互動參與。李勇教授和陳魯原教授都對自己的觀點進行了充分的闡述。經(jīng)過兩位教授的主題發(fā)言、自由辯論及最后陳述3階段的充分論證,近300人的最后短信投票結(jié)果顯示:支持“治療高血壓的聯(lián)合用藥,應(yīng)以ACEI/ARB為基礎(chǔ)”者占25%;支持“治療高血壓的聯(lián)合用藥,應(yīng)以長效CCB為基礎(chǔ)”者占68%;另外7%的與會者選擇“難以評價”。下面將兩位教授的精彩發(fā)言整理如下,以饗讀者。

治療高血壓的聯(lián)合用藥,應(yīng)以長效鈣通道阻滯劑為基礎(chǔ)

廣東省人民醫(yī)院心內(nèi)科 陳魯原 教授

目前,高血壓的治療正在遭遇60%的患者單藥控制不理想的瓶頸期,因此如何聯(lián)合用藥治療高血壓已成為倍受關(guān)注并急需解決的重要問題。2003年歐洲高血壓防治指南中有關(guān)聯(lián)合用藥的“六邊形”原則,只是指出聯(lián)合用藥的各種類型,但一直未能解決“聯(lián)合用藥治療高血壓應(yīng)該以哪類藥物為基礎(chǔ)?”的問題,為此闡述一下我的個人觀點,以引起大家的思考。

一、降壓療效應(yīng)作為評價不同聯(lián)合方案的主要標準

二十多年來,為尋求理想的高血壓治療之道,各項大型臨床研究努力探索,而始終屹立不倒的一個觀點就是“高血壓患者治療的收益主要來自降壓本身”。雖然高血壓患者的獲益并非只有降壓一條路可走,但藥物的非降壓作用應(yīng)建立在有效降壓的基礎(chǔ)之上。因此,評價不同的聯(lián)合方案,首先應(yīng)比較的是降壓療效。近年來,在國內(nèi)外進行的大規(guī)模臨床試驗中,以二氫吡啶類鈣通道阻滯劑(CCB)為主體的聯(lián)合治療方案捷報頻傳。

1.以CCB為基礎(chǔ)的聯(lián)合方案降壓效果突出,對中國患者療效更佳

2004年公布的長效CCB與新型ARB頭對頭對比臨床研究VALUE顯示,以氨氯地平(絡(luò)活喜)為基礎(chǔ)的降壓方案降壓效果顯著優(yōu)于以纈沙坦為基礎(chǔ)的方案,治療過程中平均血壓差異達2.2/1.6mmHg,第1個月時差異高達4.0/2.1mmHg。該研究結(jié)束時“硬終點”心肌梗死發(fā)生率氨氯地平組比纈沙坦組顯著減少19%,腦卒中減少15%。2005年公布的ASCOT研究結(jié)果也表明,整個試驗期間氨氯地平聯(lián)合培哚普利組的平均血壓水平較阿替洛爾聯(lián)合利尿劑組低2.7/1.9mm Hg,這種血壓間的差異顯著減少了氨氯地平組全因死亡、心血管死亡、致死性和非致死性卒中、總心血管事件和血運重建。

新近公布的由中國高血壓聯(lián)盟啟動的HOT-CHINA研究,是以非洛地平為基礎(chǔ)必要時加用ACEI或β受體阻滯劑,以觀察降壓療效的大型臨床試驗,其觀察人群達到5萬多例。結(jié)果顯示,隨訪10周后,完成方案人群的血壓達標率(舒張壓≤90mmHg)為86.97%。在前幾年發(fā)表的HOT國際試驗中,亞洲人群的降壓幅度也大于整體人群。

2.以CCB為基礎(chǔ)的聯(lián)合方案更適合防治我國心腦血管疾病患者

上世紀八、九十年代在中國進行的兩項研究(STONE、Syst-China)表明,我國高血壓人群發(fā)生卒中和心梗的比值比(OR)為8.0或8.7;而歐洲和美國高血壓患者發(fā)生卒中與心肌梗死的OR接近1。在ALLHAT研究中,賴諾普利組腦卒中發(fā)生率較氨氯地平組高21%,有顯著差異。而2003年發(fā)表的BPLTTC第二輪薈萃分析結(jié)果顯示,CCB在預(yù)防卒中方面具有顯著優(yōu)勢。

2005年6月發(fā)表的FEVER(中國高血壓患者)研究結(jié)果顯示,利尿劑+CCB與對照組(利尿劑+安慰劑)相比,主要終點腦卒中的發(fā)生率降低28%(P=0.0002)。次要終點事件中,所有心臟事件減少34%,冠脈事件減少32%,全因死亡率下降30%,心血管病死亡率下降32%。該結(jié)果與國際上的薈萃分析結(jié)果一致。

3.以CCB為基礎(chǔ)的降壓方案禁忌證少,適用人群廣

既往的研究已經(jīng)證明,CCB對鹽敏感性高血壓及老年單純收縮期高血壓(ISH)的療效較好,對高血壓患者的降壓幅度大,而對正常血壓者無明顯降壓作用;對服用非類固醇抗炎藥或嗜酒的患者,CCB依然有很好的療效。此外,CCB不影響患者糖脂代謝,對腎功能受損的患者無需調(diào)整劑量及監(jiān)測血鉀,即使心衰的患者也可安全使用(氨氯地平)。總之,CCB是目前降壓藥中禁忌證既少適用人群又廣的藥物。

二、CCB的降壓外作用不如ACEI或ARB嗎?

VALUE試驗結(jié)果表明,與以長效CCB氨氯地平為基礎(chǔ)的治療方案比較,ARB纈沙坦組的致死和非致死性心肌梗死風(fēng)險增加了19%(P=0.02)。該結(jié)果并非偶然,因為基礎(chǔ)研究已證實CCB除可改善血管內(nèi)皮功能外,還在動脈粥樣硬化形成過程中的幾個關(guān)鍵階段發(fā)揮對抗或抑制作用,包括影響LDL-C的代謝,泡沫細胞的形成,氧化應(yīng)激,平滑肌細胞改變以及血小板聚集。

頸動脈內(nèi)膜中層厚度(IMT)增厚的程度與心肌梗死和卒中的發(fā)生密切相關(guān)。PREVENT、INSIGHT和ELSA研究均證實,CCB可延緩IMT的增厚,從而起到抗動脈粥樣硬化的作用。新版歐洲高血壓指南已將頸動脈粥樣硬化列入二氫吡啶類CCB的可能適應(yīng)證中。

新近發(fā)表的PEACE、CAMELOT和ACTION試驗結(jié)果顯示,ACEI和β受體阻滯劑不再安享治療冠心病的地位。ACTION結(jié)果表明,硝苯地平控釋片治療慢性穩(wěn)定性冠心病合并高血壓患者,主要終點事件的相對危險減少了13%(P=0.015)。PEACE結(jié)果表明,在慢性穩(wěn)定性冠心病的嚴格治療(如應(yīng)用他汀類藥物、根據(jù)需要接受介入治療等)基礎(chǔ)上加用ACEI治療并無額外益處。CAMELOT結(jié)果則顯示,氨氯地平不但可顯著降低穩(wěn)定性冠心病合并高血壓的心血管事件危險,而且可降低基線血壓正常冠心病患者的心血管事件達31%(P=0.003);而依那普利組只下降了15.3%(P=0.16)。NORMALISE研究(用血管內(nèi)超聲診斷法評價冠狀動脈粥樣硬化斑塊進展的亞組研究)中,氨氯地平延緩冠狀動脈粥樣硬化斑塊進展的效果優(yōu)于ACEI,提示在強化治療穩(wěn)定性冠心病基礎(chǔ)上,應(yīng)用CCB可能是更理想的選擇。

誠然,高血壓治療策略應(yīng)考慮到總心血管危險,而非單一的血壓因素,對“總心血管事件的預(yù)防作用大小主要取決于血壓的絕對降低程度”這一說法,持反對意見者也大有人在。僅依靠某一類藥物的非降壓作用就能“全方位、多環(huán)節(jié)地阻斷心血管事件鏈”嗎?答案是否定的。降壓聯(lián)合降脂等多重危險因素干預(yù)策略才是治療高血壓的正確之道。2005年美國心臟學(xué)會(AHA)年會公布的ASCOT-LLA2×2研究結(jié)果表明,對于冠心病終點,在氨氯地平基礎(chǔ)上加用阿托伐他汀的療效明顯優(yōu)于在阿替洛爾基礎(chǔ)上加用阿托伐他汀,氨氯地平與阿托伐他汀存在顯著的協(xié)同作用。遺憾的是,目前尚未證實包括ARB、ACEI在內(nèi)的其他抗高血壓藥物與他汀類聯(lián)用是否也存在這種協(xié)同作用。

三、ACEI或ARB是CCB的最佳搭檔,但并非聯(lián)合方案中的基礎(chǔ)

我們強調(diào)以長效CCB為基礎(chǔ)的聯(lián)合治療方案,但并不否認應(yīng)根據(jù)降壓藥適應(yīng)證來選擇其他聯(lián)合治療方案。例如噻嗪類利尿劑+ACEI或ARB適用于高血壓合并心衰;β受體阻滯劑+ACEI適用于高血壓合并心肌梗死或高血壓合并心衰;ACEI+ARB適用于高血壓伴糖尿病腎病。然而在我國1.6億高血壓人群中,有上述合并癥的患者僅為一少部分。

已知腎素-血管緊張素-醛固酮(RAS)系統(tǒng)在高血壓患者的心血管事件鏈中較為重要,凡能阻斷RAS的藥物均可保護腎臟,減少新發(fā)糖尿病。因此“ACEI是CCB的最佳搭檔”,這一結(jié)論既有理論依據(jù),又經(jīng)循證醫(yī)學(xué)的檢驗,但ACEI并非聯(lián)合方案中的基礎(chǔ)。這首先是因為早期血壓控制幾乎是高血壓患者所有終點事件(除心力衰竭)的重要預(yù)測因素(VALUE、ASCOT),而長效二氫吡啶類CCB在這一方面具有優(yōu)勢;其次,以長效CCB為基礎(chǔ)的聯(lián)合治療方案在中國得到了廣泛和成功的應(yīng)用(FEVER、HOT-CHINA),它可使老年單純收縮期高血壓、高血壓合并糖尿病患者的血壓得到理想控制;第三,對于中國高血壓人群來說,降壓的最大獲益是減少腦卒中,而長效CCB恰恰是降壓藥物中預(yù)防腦卒中作用最突出的一個;第四,長效CCB能明顯改善從中度心血管危險的高血壓(ASCOT)到合并慢性穩(wěn)定性冠心病患者(CAMELOT和ACTION)的臨床預(yù)后。因此,一種CCB和一些其他藥物聯(lián)用可能成為治療高血壓的首選方案。

四、結(jié) 語

長效二氫吡啶類CCB在中國高血壓人群中降壓療效突出,有助于提高治療率和控制率。以該類藥物為主體的聯(lián)合治療方案可以最大程度地為患者提供益處,是一種具有重要推廣意義的治療策略。