乳腺癌靶向治療新境界

9月15日~17日，第七屆亞洲臨床腫瘤學(xué)大會(huì)（ACOS）暨第九屆全國(guó)臨床腫瘤學(xué)大會(huì)在京召開(kāi)。本屆大會(huì)的主題是“讓個(gè)體化靶向治療更好地服務(wù)于亞洲患者”。會(huì)議中，約3000名國(guó)內(nèi)外腫瘤專家就“癌癥防治的趨勢(shì)”、“個(gè)體化靶向治療”等專題進(jìn)行了廣泛的學(xué)術(shù)交流。其中，國(guó)際上開(kāi)展的拉帕替尼（Lapatinib）多受體靶向治療乳腺癌研究所取得的結(jié)果，引起了與會(huì)者的極大關(guān)注，成為本次會(huì)議討論的熱點(diǎn)話題。

中山醫(yī)科大學(xué)腫瘤醫(yī)院管忠震教授介紹，乳腺癌是女性常見(jiàn)的惡性腫瘤之一。據(jù)統(tǒng)計(jì)，2002年世界范圍內(nèi)乳腺癌的發(fā)病人數(shù)約為120萬(wàn)人，死亡人數(shù)約為50萬(wàn)人。在我國(guó)，每年新診斷為乳腺癌的患者已增至近17萬(wàn)人，死亡人數(shù)近4萬(wàn)人。近20年來(lái)，臨床通過(guò)手術(shù)治療結(jié)合輔助化療和激素治療等綜合療法，已成功地減少了早期乳腺癌的復(fù)發(fā)率和死亡率。但對(duì)于轉(zhuǎn)移性乳腺癌，臨床至今仍缺乏有效的治療方法。在轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者的總生存期及病情緩解方面，聯(lián)合化療方案較單藥序貫治療無(wú)明確的優(yōu)勢(shì)。

許多研究證明，人ErbB受體屬于I型受體酪氨酸激酶(TK)家族，其中包括EG-FR(ErbB1)、HER2（ErbB2)、HER3(ErbB3)和HER4(ErbB4)。癌癥患者EGFR和HER2受體通常過(guò)度表達(dá)或發(fā)生其它改變。HER2是目前人們認(rèn)識(shí)較為清楚的與乳腺癌關(guān)系密切的人類癌基因，它在乳腺癌中的高表達(dá)往往預(yù)示著易出現(xiàn)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移以及腫瘤分化差、預(yù)后不佳。隨著研究的深入，HER2如今已經(jīng)成為乳腺癌特異性治療的靶分子之一。

目前，此研究領(lǐng)域的熱點(diǎn)是葛蘭素史克公司正在研發(fā)的一種可逆的酪氨酸激酶抑制劑Lapatinib。加拿大皇家內(nèi)科學(xué)院院士、美國(guó)梅奧（Mayo）臨床中心乳腺癌課題主管唐守清博士介紹，Lapatinib能有效抑制EGFR和HER2酪氨酸激酶活性，其作用機(jī)理為抑制細(xì)胞內(nèi)的EGFR和HER2的ATP位點(diǎn)，阻止腫瘤細(xì)胞磷酸化和激活；通過(guò)與EGFR和HER2的同質(zhì)和異質(zhì)二聚體結(jié)合來(lái)阻斷下調(diào)信號(hào)。國(guó)際多中心研究表明，在HER2過(guò)度表達(dá)的乳腺癌患者（約占全部乳腺癌患者的20％～25％）中，Lapatinib單藥作為一線治療的有效率為28%，而當(dāng)其在曲妥珠單抗（Trast-uzumab，Herceptin）治療失敗后作為二線藥物治療時(shí)，仍具有8%的有效率——相比以往曲妥珠單抗治療失敗后人們?cè)谌橄侔┲委熒系臒o(wú)能為力，這一治療效果無(wú)疑是令人振奮的。更令人欣慰的是在一項(xiàng)剛完成的國(guó)際多中心III期臨床研究中，研究人員比較了Lapatinib和卡培他濱聯(lián)合治療與卡培他濱單藥治療在曲妥珠單抗治療失敗患者中的療效，結(jié)果表明，聯(lián)合治療組患者腫瘤再次生長(zhǎng)的中位時(shí)間為8.5個(gè)月，而單藥治療組患者腫瘤再次生長(zhǎng)的中位時(shí)間為4.5個(gè)月。此外，由于曲妥珠單抗的分子較大，無(wú)法通過(guò)血腦屏障，因此無(wú)法治療乳腺癌腦轉(zhuǎn)移灶，而小分子的Lapatinib則可以通過(guò)血腦屏障——在剛完成的一項(xiàng)II期臨床研究中，Lapatinib顯示出可在一定程度上縮小乳腺癌腦轉(zhuǎn)移灶。Lapatinib的其它優(yōu)勢(shì)還包括治療耐受性良好，其副作用主要為皮疹和腹瀉；無(wú)明顯的血液系統(tǒng)毒副作用；輕微的心臟毒性；是口服片劑而非靜脈藥物，因此應(yīng)用更方便。目前，葛蘭素史克公司已經(jīng)向美國(guó)食品藥品管理局（FDA）申請(qǐng)將Lapatinib作為曲妥珠單抗治療失敗的HER2陽(yáng)性晚期乳腺癌患者的治療新藥上市。

更多的Lapatinib臨床研究正在包括我國(guó)在內(nèi)的許多國(guó)家的癌癥中心進(jìn)行，其中包括針對(duì)轉(zhuǎn)移性乳腺癌的一線聯(lián)合治療研究、用于預(yù)防乳腺癌術(shù)后復(fù)發(fā)的研究和治療其它腫瘤的研究。管忠震教授強(qiáng)調(diào)，在今后的研究中，人們還應(yīng)該進(jìn)一步驗(yàn)證Lapatinib的益處是否來(lái)自于它對(duì)EGFR和HER2的雙抑制以及進(jìn)一步觀察La-patinib的心臟毒性。