肺癌依托藥物基因組學(xué)的個體化治療

9月14日～18日，第七屆亞洲臨床腫瘤學(xué)大會暨第九屆全國臨床腫瘤學(xué)大會在北京隆重召開，3000多名國內(nèi)外臨床腫瘤學(xué)專家、學(xué)者參加了此次大會。

本次大會由亞洲臨床腫瘤學(xué)會（ACOS）、中國抗癌協(xié)會臨床腫瘤學(xué)協(xié)作專業(yè)委員會（CSCO）、衛(wèi)生部全國腫瘤防治研究辦公室和中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院腫瘤醫(yī)院聯(lián)合主辦，大會的主題是“讓個體化靶向治療更好地服務(wù)于亞洲患者”。與會者就癌癥防治的趨勢、從基礎(chǔ)到臨床的轉(zhuǎn)換性研究、個體化靶向治療、多學(xué)科綜合治療和亞洲國家臨床腫瘤學(xué)進(jìn)展等專題，進(jìn)行了學(xué)術(shù)交流。

在臨床上，即使同為非小細(xì)胞肺癌，甚至是同一種細(xì)胞類型的肺癌，采用同樣的治療方案卻會產(chǎn)生截然不同的治療結(jié)果和毒副反應(yīng)。這是什么原因呢？上海市胸科醫(yī)院韓寶惠教授在會議中，通過解讀藥物基因組學(xué)原理，向與會者提供了這一問題的答案。他認(rèn)為，對患者采取基于藥物基因組學(xué)的個體化治療，將是肺癌治療的理想之路。

韓寶惠教授首先指出，在治療“同一種或同一群”腫瘤患者時，在其病理組織學(xué)相同的情況下，其生物學(xué)特性（單核苷酸多態(tài)性，SPN）仍存在差異。他說，遺傳多態(tài)性在個體間是存在顯著差別的，而起源于上個世紀(jì)90年代末的藥物基因組學(xué)，正是基于藥物反應(yīng)的遺傳多態(tài)性而被提出來的。

藥物遺傳多態(tài)性表現(xiàn)為藥物代謝酶的多態(tài)性、藥物受體的多態(tài)性和藥物靶標(biāo)的多態(tài)性等。這些多態(tài)性的存在，可能導(dǎo)致許多藥物在治療中出現(xiàn)藥效和不良反應(yīng)的個體差異。藥物基因組學(xué)從基因水平來揭示這些差異的遺傳特征，鑒別基因序列中的差異，研究藥效的差異，并以藥物效應(yīng)及安全性為目標(biāo)，研究各種基因突變與藥效及安全性之間的關(guān)系。

藥物基因組學(xué)研究不同于一般的基因?qū)W研究。韓寶惠教授說，藥物基因組學(xué)不以發(fā)現(xiàn)新的基因和探明疾病的發(fā)生機(jī)制、預(yù)見發(fā)病風(fēng)險及診斷疾病為目的，而是從已知基因?qū)λ幬镄?yīng)的影響，來確定藥物作用的靶點(diǎn)，研究從表型到基因型藥物反應(yīng)的個體多樣性。藥物基因組學(xué)通過對與藥物起效、活化、排泄等過程相關(guān)的候選基因進(jìn)行研究，來鑒定基因序列的變異，評估它們在藥物作用中的意義，以統(tǒng)計(jì)學(xué)來分析基因突變與藥效的關(guān)系，將基因的多態(tài)性與藥物效應(yīng)的個體多樣性緊密地聯(lián)系在一起，并使其對個體化治療具有更強(qiáng)的針對性和應(yīng)用價值。

韓寶惠教授指出，近年來，有越來越多的晚期肺癌患者經(jīng)過多學(xué)科綜合治療，獲得了3年、5年的長期存活時間，但這些還遠(yuǎn)遠(yuǎn)不夠。腫瘤學(xué)家及臨床醫(yī)師面對的，仍是全部肺癌患者的5年生存率不足15%這一嚴(yán)峻的現(xiàn)實(shí)。循證醫(yī)學(xué)、靶向治療的進(jìn)展，可能對進(jìn)一步提高肺癌患者的5年生存率有幫助，但如果要進(jìn)一步提高肺癌患者的長期生存率，“發(fā)現(xiàn)治療靶點(diǎn)，選擇治療獲益患者”，就成為其中的關(guān)鍵。其實(shí)，這就是當(dāng)今肺癌治療中的熱點(diǎn)問題——個體化治療。個體化治療是建立在循證醫(yī)學(xué)基礎(chǔ)上，以藥物基因組學(xué)研究為依托的一門新興學(xué)科。而肺癌個體化治療的最大目標(biāo)和任務(wù)，就是要通過各種有效方法（如DNA陣列技術(shù)、高通量篩選系統(tǒng)及生物信息學(xué)等），獲得肺癌治療獲益人群的準(zhǔn)確信息，以指導(dǎo)臨床治療。同時，根據(jù)治療的反應(yīng)、評估和檢測，不斷修正治療方案，以獲取最佳治療效果，這就是當(dāng)今肺癌治療的理想之路。

韓寶惠教授以肺癌術(shù)后輔助化療為例，對其中存在的問題和藥物基因組學(xué)的作用進(jìn)行了深入闡述。他說，經(jīng)過40多年的臨床研究，循證醫(yī)學(xué)最終為肺癌術(shù)后輔助化療提供了支持證據(jù)。但是，這樣的支持證據(jù)仍然是極有限的。因此，目前的肺癌術(shù)后輔助化療仍存在較大的盲目性。例如，一項(xiàng)歷經(jīng)10年、有12個中心參與、共納入7334例非小細(xì)胞肺癌患者的國際大型研究的結(jié)果顯示，非小細(xì)胞肺癌術(shù)后輔助化療有助于提高患者的長期生存率。在術(shù)后化療的5年無病生存率方面，輔助化療組較對照組提高了3%～15%。該研究所采用的術(shù)后輔助治療方案基本上以鉑類藥物為主。然而，這項(xiàng)研究是在缺乏藥物基因組學(xué)研究的情況下進(jìn)行的，因此人們不禁要問：難道只能有3％～15%患者能夠從術(shù)后輔助化療中獲益？在這7334例肺癌患者中，對鉑類藥物耐藥者有多少？

目前，非小細(xì)胞肺癌化療的療效僅為20%～40%，有超過半數(shù)接受化療的該病患者是對鉑類藥物耐藥或?qū)︺K類藥物治療不敏感者。這就意味著肺癌術(shù)后起碼存在兩類人群：一類人群是對鉑類藥物化療敏感者；另一類人群是對鉑類藥物化療不敏感或耐藥者。然而，目前肺癌術(shù)后輔助化療所采用的方案卻均為同一種方案。那么，是否能根據(jù)患者的耐藥情況，對每一位患者“量體裁衣”，即根據(jù)其腫瘤生物學(xué)特征和藥物基因組學(xué)改變對其進(jìn)行有針對性的個體化治療？

韓寶惠教授指出，近年來的研究表明，細(xì)胞信號傳導(dǎo)中相關(guān)因子的表達(dá)異常、腫瘤細(xì)胞DNA修復(fù)的異常及其它相關(guān)基因的表達(dá)異常，與肺癌耐藥的產(chǎn)生存在密切聯(lián)系。隨著腫瘤耐藥機(jī)制研究的不斷深入，目前人們認(rèn)為，耐藥是多種基因參與及多種機(jī)制共同作用的結(jié)果，即不同藥物的耐藥可能由相同的耐藥機(jī)制引起，而同一種藥物的耐藥可由幾種耐藥機(jī)制介導(dǎo)。因此，應(yīng)用藥物基因組學(xué)的基本原理和方法，制訂出最適合于患者疾病特性的治療方案是提高治療效果的關(guān)鍵。

韓寶惠教授還介紹了近年來肺癌個體化治療的研究熱點(diǎn)，如DNA修復(fù)異常與耐藥、核苷酸還原酶的異常表達(dá)與耐藥等。他認(rèn)為，這些研究使人們有理由相信，在不遠(yuǎn)的將來，能指導(dǎo)臨床實(shí)踐而又實(shí)用的“個體化”化療或靶向治療基因/蛋白芯片檢測盒將進(jìn)入實(shí)用階段。到那時，腫瘤學(xué)家和臨床醫(yī)師就能夠依據(jù)“個體化”檢測盒，來篩選化療或靶向治療的獲益人群，對患者進(jìn)行優(yōu)化治療和治療后評估、檢測，最大限度地避免無效治療，從而最大限度地提高肺癌患者的長期生存率，使晚期肺癌治療轉(zhuǎn)變?yōu)椤奥圆　敝委煶蔀榭赡堋?/p>