結(jié)直腸癌的輔助治療:從化療到靶向治療

輔助性化療大大提高了Ⅲ期結(jié)直腸癌的無病生存期(DFS)。輔助性治療出現(xiàn)以前,Ⅲ期結(jié)直腸癌(CRC)的3年無疾病生存率大約是44%~52%。

5氟尿嘧啶(5-FU)單藥治療

通過使用不同的5-FU方案使得Ⅲ期結(jié)直腸癌病人的3年DFS提高到61%~67%。靜脈推注5-FU聯(lián)合亞葉酸(LV)的系列臨床研究奠定了5-FU作為標(biāo)準(zhǔn)性輔助化療的地位。研究結(jié)果確實(shí)對單藥治療方案提供了一些指導(dǎo),如6個(gè)月療程和12個(gè)月療程的療效相同;36周療程的療效并不明顯優(yōu)于24周;小劑量LV和大劑量的效果一樣。隨后的研究顯示連續(xù)輸注5-FU的方案比推注5-FU耐受性更好,兩者的有效率和生存率相當(dāng)。對于Ⅲ期的CRC病人,口服卡培他濱比推注5-FU/LV的耐受性更好,其療效也相當(dāng)(3年DFS是64%對61%)。QUASAR臨床試驗(yàn)的結(jié)果提示Ⅱ期病人進(jìn)行輔助5-FU治療是有益的,和非輔助治療相比,輔助治療降低了5年復(fù)發(fā)率(22%對26%),且提高了總的生存率(80%對77%)

聯(lián)合治療

在輔助性化療中5-FU/LV經(jīng)常聯(lián)合伊立替康和奧沙利鉑?？傮w上5-FU聯(lián)合伊立替康的方案還沒有取得令人鼓舞的結(jié)果。靜脈推注5-FU/LV和伊立替康的聯(lián)合治療方案與顯著毒性作用相關(guān)。納入1264例病人的CALGB C89803臨床試驗(yàn)顯示,5-FU/LV聯(lián)合伊立替康的IFL方案和單獨(dú)滴注5-FU/LV相比,DFS還略微低些。納入400例Ⅲ期高危病人的ACCORD2試驗(yàn)顯示,滴注5-FU/LV聯(lián)合伊立替康方案和單獨(dú)滴注5-FU/LV相比,前者的3年DFS也略微低(51%對60%,P=0.22)。最近報(bào)告的PETACC3臨床試驗(yàn)規(guī)模更大,包含2094例Ⅲ期患者。結(jié)果顯示,與單獨(dú)滴注5-FU/LV相比,滴注5-FU/LV聯(lián)合伊立替康3年DFS提高了3%(63.3%對60.3%,無顯著差異)。矯正分析表明,聯(lián)合治療組的3年DFS雖然提高程度很小但有顯著差異(65.2%對60.4%,P=0.021)。

奧沙利鉑和靜脈推注5-FU/LV的聯(lián)合治療方案也有明顯的毒性;不過,奧沙利鉑和滴注5-FU/LV的聯(lián)合治療方案可降低毒性并提高療效。在納入2246例Ⅱ期(40%)和Ⅲ期病人的MOSAIC臨床試驗(yàn)中,和單純的5-FU/LV方案相比,滴注LV5FU2加85mg/m2的奧沙利鉑(FOLFOX4)的聯(lián)合治療使4年DFS提高了6.6%(P<0.001)。雖然無論Ⅱ期病人還是Ⅱ期高危病人的危險(xiǎn)程度下降均不明顯(分別下降了18%和24%),但降低程度和Ⅲ期病人相當(dāng),說明治療效果是比較穩(wěn)定的。據(jù)報(bào)告FOLFOX4方案常見的毒性反應(yīng)包括中性白細(xì)胞減少癥、腹瀉、嘔吐和3級神經(jīng)病。不過,與治療相關(guān)的死亡病例沒有增加。納入2407例病人的NSABP C07臨床試驗(yàn)表明,和單獨(dú)滴注5-FU/LV比較,5-FU/LV和奧沙利鉑的聯(lián)合治療方案(FLOX方案)可以使3年期的DFS提高4.9%(76.5%對71.6%,P<0.004)。FLOX方案中3/4級神經(jīng)病比MOSAIC試驗(yàn)中的FOLFOX4方案低4%,但是3/4級腹瀉發(fā)生率較高(38%對11%)。

靶向分子藥物

在研究晚期CRC的一線或二線藥物治療的臨床試驗(yàn)中,已發(fā)現(xiàn)抗血管內(nèi)皮生長因子的貝伐單抗(bevacizumab)和抗表皮生長因子受體的西妥昔單抗(cetuximab)可以提高很多含有5-FU/LV和奧沙利鉑或伊立替康的聯(lián)合治療方案的療效。一般在提高療效的同時(shí)不增加嚴(yán)重副作用。例如,在化療方案中加貝伐單抗后,中性白細(xì)胞減少癥、腹瀉、過敏或皮疹的發(fā)生率不會(huì)增加,不過會(huì)增加血栓癥(2%~3%),高血壓(6%)和腸穿孔(1%~2%)的發(fā)生率。而在化療方案中加西妥昔單抗后腹瀉、過敏及皮疹的發(fā)生率分別提高了15%、1%和9%,但并不增加中性白細(xì)胞減少癥、血栓癥、高血壓或腸穿孔的發(fā)生率。

貝伐單抗

在AVANT試驗(yàn)中,3450例Ⅱ期或Ⅲ期(N=2880)的結(jié)直腸癌病人接受以下治療:(1)接受FOLFOX4治療24周后再觀察24周;(2)接受FOLFOX4聯(lián)合貝伐單抗(每2周5mg/kg)治療24周后繼續(xù)接受貝伐單抗(每3周5mg/kg)治療24周;或者(3)接受XELOX聯(lián)合貝伐單抗(每3周7.5mg/kg)治療24周后接受等劑量的貝伐單抗治療24周。主要終點(diǎn)是Ⅲ期病人的3年DFS;次要終點(diǎn)包括安全性、總生存率、藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)和治療的方便程度。對高危Ⅱ期病人的ECOG E5202試驗(yàn)中,18號染色體上的微衛(wèi)星穩(wěn)定但有雜合子性丟失的患者隨機(jī)分配到FOLFOX組 或 FOLFOX聯(lián)合 貝伐單抗治療組。這次試驗(yàn)是首次根據(jù)腫瘤生物學(xué)標(biāo)記進(jìn)行靶向治療的Ⅲ期臨床試驗(yàn)。

展望

還有其他很多輔助治療中的問題需要通過臨床試驗(yàn)加以解決。比較6個(gè)和12個(gè)療程的FOLFOX方案將有助于證實(shí)是否在不降低療效的前提下可以減少和FOLFOX有關(guān)的神經(jīng)病的發(fā)病率。另外應(yīng)該比較XELOX方案和FOLFOX方案的療效,以決定是否口服卡培他濱能在標(biāo)準(zhǔn)輔助治療中代替5-FU。通過直接比較6個(gè)月療程和12個(gè)月療程的貝伐單抗療效有助于確定貝伐單抗的最佳療程。