生物大分子藥物高效化研究迫在眉睫

目前世界上開展的針對重大疾病如艾滋病、腫瘤等的最尖端、最先進的治療方法，均包括生物大分子藥物，歐、美、日等發(fā)達國家的學者都看好生物大分子藥物的前景。參加日前在北京舉行的以“生物大分子藥物高效化的基礎研究”為主題的香山科學會議的專家指出，欲使中國躋身于國際醫(yī)藥開發(fā)大國之列，開展生物大分子藥物高效化的基礎研究已迫在眉睫，成為在競爭中必須搶攻的戰(zhàn)略制高點。

服務于重大疾病防治

會議執(zhí)行主席、天津大學化工學院長江學者楊志民教授在進行題為“生物大分子藥物高效化的意義與研究展望”的主題評述報告中說，生物大分子藥物包括多肽、蛋白質、抗體、核酸、多糖、多脂等，它們目前主要用于治療腫瘤、艾滋病、心腦血管病等重大疾病。生物大分子藥物的主要優(yōu)點是，對反應物的選擇性及作用具有無法比擬的高效性；大部分生物大分子藥物，如酶類或者基因藥物等均具有可反復作用的藥物活性；大部分生物大分子藥物易于用生化方法大量生產；生物大分子藥物一般均具有高水溶性，因此易于制備成各型液態(tài)藥劑，例如口服劑或針劑等。正因為如此，歐、美、日等國家均認同生物大分子藥物的開發(fā)將是21世紀藥物開發(fā)中最有前景的領域之一。

中國工程院院士、天津醫(yī)科大學郝希山教授在“惡性腫瘤流行趨勢分析及生物大分子藥物的應用”的報告中介紹說，近年來，隨著對腫瘤研究的不斷深入，腫瘤的生物治療及靶向治療正日漸成為一個活躍的研究領域，生物大分子藥物以其靶向性明確、低毒性和不良反應少等，凸顯出在腫瘤治療領域的較強優(yōu)勢。

中國工程院院士、中國醫(yī)學科學院醫(yī)藥生物技術研究所甄永蘇研究員說，抗體藥物是通過以細胞工程技術和基因工程技術為主體的抗體工程技術制備的藥物。單克隆抗體藥物治療腫瘤的實驗研究表明，其對腫瘤細胞具有選擇性殺傷作用，動物實驗有更高的療效或較低的毒性，體內顯示其呈特異性分布。美國FDA已經批準了多個可用于治療腫瘤的抗體藥物。

據(jù)統(tǒng)計，在46種人類發(fā)明的迄今最重要的藥物中，生物大分子藥物就占據(jù)了其中的7種，比例高達15％。我國高度重視對生物大分子藥物的研究，在《國家中長期科學和技術發(fā)展綱要（2006~2020年）》中，已將“蛋白質藥物”列入第四項“重大科學研究計劃”中。

制約發(fā)展的“瓶頸”何在？

資料顯示，在全世界已經核準的近1萬多種藥物中，生物大分子藥物僅有不到120種。目前，生物大分子藥物的應用還面臨諸多問題，導致了其不能有效、甚至完全不能發(fā)揮應有的療效和作用，制約生物大分子藥物發(fā)展的“瓶頸”究竟在哪里呢？

楊志民教授談到，目前使用的依靠高分子聚合物載體，像聚乳酸-乙醇酸共聚物（PLGA）、聚原酸（PLA）等來傳送生物大分子藥物(如蛋白質疫苗、激素等)的系統(tǒng)中，因為其中所包含的藥物形成聚合體而喪失藥物活性、或是無法從載體中完全釋放出來的例子層出不窮。另外，有關生物大分子藥物在純化與分離過程中因界面/表面與溶劑或分離物質相互作用而引起的結構和活性的缺損，以及免疫原性增強方面的報告也屢見不鮮。因此，在生物大分子藥物高效化研究的過程中，特別是蛋白質與基因藥物，其藥物本身的分子結構及三維構型穩(wěn)定化等都是需要重點研究的問題。

與會專家還指出，由于生物大分子藥物對靶向疾病的組織和正常組織缺乏選擇性，會導致嚴重的毒副作用；非人源類生物大分子藥物均存在免疫原性，并且易被大量循環(huán)系統(tǒng)中的酶所降解；絕大部分生物大分子藥物難以穿透細胞膜，難以有效地穿透實體瘤，無法進入細胞發(fā)揮療效；生物大分子藥物結構復雜，容易發(fā)生結構變化，造成活性降低，免疫原性增強；生物大分子藥物存在的多晶型、多構象、多尺度和聚集態(tài)復雜性等問題，限制了其生物活性優(yōu)化及其使用效率。此外，生物大分子藥物在組織器官、細胞和分子水平與機體作用的機理不明，難以評價和預估其在生物體內的活性及效果等，這些都是制約生物大分子藥物發(fā)展的“瓶頸”。專家認為，要實現(xiàn)“生物大分子藥物高效化”，除了應致力于傳送系統(tǒng)的研究、設計與構建外，藥物本身的分子結構導致的特殊性質也不容忽視。

發(fā)展創(chuàng)新高效傳送系統(tǒng)

楊志民教授認為，欲解決上述瓶頸問題，必須加速發(fā)展創(chuàng)新高效的生物大分子藥物傳送系統(tǒng)。目前藥物使用中存在的一個共同問題是，任何新藥一旦合成，它的各種物理及化學特性就被固定，無法更改；由于藥物本身對作用物缺乏選擇性，因此不但對于靶向的作用物會產生療效，而且對正常的作用物亦會產生毒性副作用，因此，惟一的解決方法就是利用“藥物傳送系統(tǒng)”，通過特殊創(chuàng)新設計的藥物傳送系統(tǒng)來改變藥物的不良性質，降低所產生的毒副作用，延長體內有效作用時間并改變體內藥代及組織分布特點，進而增加藥物療效。當前，全球針對生物大分子高效化傳送系統(tǒng)的研究，尚屬起步階段。

與會專家認為，生物大分子藥物高效傳送系統(tǒng)的研究應包括如下內容：多肽藥物、蛋白藥物、抗體藥物小疫苗控釋、長效傳遞系統(tǒng)研究；多肽藥物、蛋白藥物、抗體藥物靶向傳遞系統(tǒng)研究；治療基因高效轉染傳遞系統(tǒng)研究；生物大分子藥物傳遞系統(tǒng)的評價體系及其相關問題研究；生物大分子藥物、載體、人體組織細胞相互作用研究等。

同時，由于大分子藥物分子結構多級化的復雜性，藥物分子形態(tài)學的同質多晶行為更為突出，不同的晶體結構對于藥物的生物利用度和治療效果，以及藥物傳送系統(tǒng)的實施功能有著極重要的影響。因此，在生物大分子藥物高效化的研究中，如何維持最適當?shù)慕Y晶形態(tài)、最高的結構穩(wěn)定和活性恢復，甚至有關的藥代/藥動學及藥物在組織和器官上的分配特性等，都是必須考慮的因素。

會議執(zhí)行主席、天津大學王靜康院士等專家建議，生物大分子藥物高效化研究意義重大，應加大對相關領域學科的支持力度，并加強針對生物大分子藥物審批制度的規(guī)范化及標準化；加強生物大分子藥物相關研究領域、學科的交叉與融合，組織與凝聚一支強大的由國際性專家組成的研究梯隊；建立能獲得突破性進展的基礎研究平臺，從而搶先占領生物大分子藥物高效化創(chuàng)新研究的國際制高點。