β-環(huán)糊精包合不利于冰片釋放

在前不久于廣州召開的第六屆中國(guó)藥學(xué)會(huì)學(xué)術(shù)年會(huì)上，廣州漢方現(xiàn)代中藥研究開發(fā)有限公司、廣州奇星藥業(yè)有限公司聯(lián)合開展的一項(xiàng)冰片β-環(huán)糊精包合工藝研究獲得的結(jié)果與以往的研究結(jié)論大相徑庭，因而受到與會(huì)者關(guān)注。

據(jù)了解，以往研究表明β-環(huán)糊精包合冰片可改善其溶解度。而新的研究果表明，冰片與β-環(huán)糊精可生成難溶性包合物。該包合物不能完全釋放，60分鐘內(nèi)釋放度接近80%，而未經(jīng)包合的冰片60分鐘內(nèi)可完全釋放。因此，研究人員認(rèn)為，-β環(huán)糊精包合并不能增加冰片的溶解度，且在一定條件下可降低冰片的釋放度。

冰片是一種常用中藥，具有開竅醒神，清熱止痛等作用?，F(xiàn)代研究發(fā)現(xiàn)，片還能夠促進(jìn)其他藥物的吸收。然而，冰片比較容易升華，制劑加工過程中損失較大。另外，冰片的溶解度也較小，因此對(duì)于液體制劑的開發(fā)造成一定困難。如何提高冰片穩(wěn)定性及溶解度和溶出度，成為制劑研究人員關(guān)注的課題。

上世紀(jì)80年代以來，關(guān)于冰片的β-環(huán)糊精包合研究日漸增多。眾多研究報(bào)告都顯示，冰片制成β-環(huán)糊精包合物后，穩(wěn)定性得到改善。相對(duì)于冰片穩(wěn)定性方面的大量包合工藝研究報(bào)道，有關(guān)環(huán)糊精包合物對(duì)冰片的溶解度和溶出度的研究文獻(xiàn)較少。但曾有一些文獻(xiàn)報(bào)告冰片被制成環(huán)糊精包合物后可提高復(fù)方丹參片中冰片的溶出速度，或β-環(huán)糊精包合物提高了冰片的溶解度和溶出度。但是，一直沒有冰片與環(huán)糊精的相溶解度的系統(tǒng)研究報(bào)道。

為了弄清β-環(huán)糊精包合工藝對(duì)冰片溶解度等的影響，廣州漢方現(xiàn)代中藥研究開發(fā)有限公司、廣州奇星藥業(yè)有限公司的科研人員進(jìn)行了冰片與β-環(huán)糊精的相溶解度圖研究，同時(shí)對(duì)生成的包合物與冰片進(jìn)行了體外釋放的比較。在實(shí)驗(yàn)中，他們采用超聲平衡法測(cè)定冰片與β-環(huán)糊精的相溶解度圖。分別取冰片和包合物15毫克和150毫克，以300毫升水、0.1摩爾/升鹽酸、pH值6.8的磷酸鹽緩沖液為釋放介質(zhì)，按《中國(guó)藥典》溶出度第三法，進(jìn)行了冰片與包合物的體外溶出研究。

這一研究的結(jié)果出乎意料：冰片在不同濃度的環(huán)糊精溶液中的溶解度約為0.8毫克/毫升，生成的環(huán)糊精包合物為難溶性包合物，對(duì)冰片的溶解度基本沒有增加。釋放實(shí)驗(yàn)表明，冰片在一個(gè)小時(shí)內(nèi)基本釋放完全，而包合物則沒有完全釋放，其在一個(gè)小時(shí)內(nèi)在水或人工胃液中釋放約80%。

研究人員分析認(rèn)為，以往的文獻(xiàn)報(bào)告在25℃下振搖72小時(shí)，得到合成冰片的溶解度為0.4毫克/毫升、0.8毫克/毫升等，均高于冰片的溶解度0.3毫克/毫升。但這些溶解度測(cè)定結(jié)果不穩(wěn)定，且多低于本項(xiàng)研究中的測(cè)定結(jié)果。其原因可能是冰片作為難溶性藥物，在水中的溶解平衡時(shí)間較長(zhǎng)，72小時(shí)震蕩平衡可能未使其達(dá)到飽和溶液，因而造成測(cè)量結(jié)果存在偏差。他們?cè)谘芯恐胁捎昧顺曊鹗幏?，加快了冰片的溶解平衡。測(cè)得的包和物的溶解度0.8毫克/毫升，恰好符合相溶解度圖中環(huán)糊精存在情況下的冰片的溶解度。另外，冰片的包合物屬于難溶性物質(zhì)，在水中存在解離平衡，可以有部分冰片從包和物中解離釋放。由于包合物量較少的時(shí)候，在溶液中濃度較低，其中的冰片可以完全解離釋放。此外，由于包和物為無定形粉末，增加了水的浸潤(rùn)，使得溶出釋放快于未包合的冰片。而當(dāng)包合物劑量較高時(shí)，超過了其解離平衡濃度，就會(huì)導(dǎo)致其不能完全溶解，因此阻礙了冰片的完全釋放。

另外，釋放度的研究結(jié)果也與以往的結(jié)果存在很大差異。據(jù)文獻(xiàn)報(bào)道，國(guó)內(nèi)研究人員進(jìn)行的復(fù)方丹參片釋放實(shí)驗(yàn)，取含冰片（約12毫克）與含冰片包合物（約含15毫克冰片）的丹參片，采用轉(zhuǎn)籃法（轉(zhuǎn)速150轉(zhuǎn)/分鐘）在200毫升人工胃液中進(jìn)行釋放度測(cè)定。結(jié)果顯示，含包合物的丹參片中冰片溶出釋放快于未包合的冰片。而本項(xiàng)研究的結(jié)果卻與之相反。對(duì)此，研究人員認(rèn)為，可能是由于復(fù)方丹參片處方中含有三七藥材粉末，且片外包有糖衣，這些物質(zhì)對(duì)冰片的吸附作用可能造成冰片的釋放結(jié)果產(chǎn)生偏差。因此，研究人員的最終結(jié)論是，冰片與環(huán)糊精生成難溶性包合物，環(huán)糊精包合物不能增加冰片的溶解度，并有可能在一定條件下降低冰片的釋放度。