老年黃斑變性藥物治療研究受到關(guān)注

老年黃斑變性（AMD）大多發(fā)生于45歲以上，其患病率隨年齡的增長而增高，是當(dāng)前中老年人致盲的重要疾病。該病根據(jù)臨床表現(xiàn)的不同分為萎縮型（又稱干性或非滲出性）和滲出型（又稱濕性或盤狀黃斑變性）兩種?，F(xiàn)代醫(yī)學(xué)仍未找到一種能阻止本病病程進(jìn)展的確切有效的療法，在臨床上一般采用輔助療法，如抗氧化劑治療、激光治療、光動力療法（PDT）治療等等。

近年來，抗血管內(nèi)皮生長因子（抗VEGF）制劑的開發(fā)改變了AMD治療的方法，使AMD的治療出現(xiàn)曙光。目前，大多數(shù)研究的焦點是最近被批準(zhǔn)的抗VEGF制劑蘭尼單抗（Ranibizumab）及其相關(guān)的化合物貝伐單抗（Bevacizumab）。它們的臨床效果如果，孰優(yōu)孰劣，與傳統(tǒng)方法相比有哪些優(yōu)勢？在不久前國際上舉行的幾場高規(guī)格會議上，學(xué)者們圍繞這些話題進(jìn)行了討論和交流。

療效和安全性均獲肯定

在一年多以前，2005年美國眼科學(xué)會（AAO）年會上，有學(xué)者討論了玻璃體內(nèi)注射抗VEGF藥物貝伐單抗治療視網(wǎng)膜病變的臨床價值。由于采用這種方法治療具有一定的療效，在等待美國FDA批準(zhǔn)相關(guān)的玻璃體注射化合物蘭尼單抗時，許多視網(wǎng)膜專家開始應(yīng)用貝伐單抗治療AMD以及其他血管生長異常疾病或眼滲出性病變，包括糖尿病性視網(wǎng)膜病變和血管閉塞。在那次年會6個月之后，甚至在2006年6月FDA批準(zhǔn)了蘭尼單抗之后，貝伐單抗的應(yīng)用仍在繼續(xù)。

在AAO2006年的年會上，與會學(xué)者繼續(xù)討論了AMD的藥物治療研究進(jìn)展。2006年10月5日出版的《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》上有兩篇論文描述了應(yīng)用蘭尼單抗治療濕性AMD的兩年結(jié)果。這些論文數(shù)據(jù)明確顯示，蘭尼單抗的療效要比采用傳統(tǒng)方法，如采用維替泊芬（Verteporfin）為光敏劑的光動力治療（PDT）、PDT加玻璃體內(nèi)注射去炎松的效果要大得多。

在不久前南非開普敦舉行的國際眼底病專家學(xué)會和視網(wǎng)膜學(xué)會聯(lián)合會議上，很多研究人員應(yīng)用玻璃體注射貝伐單抗治療新生血管AMD，他們報告了貝伐單抗的安全性與療效。根據(jù)熒光素血管造影和光學(xué)相干層析技術(shù)（OCT）的證據(jù)，指導(dǎo)患者每4～6周進(jìn)行重復(fù)治療。結(jié)果每項研究都證明，1個月時，患者的中央視網(wǎng)膜厚度得到改善，在3項研究中平均降低107.6微米；每項研究都達(dá)到平均視力改善；貝伐單抗的眼睛并發(fā)癥很少，只有1例患者出現(xiàn)暫時性眼色素膜炎，1例與注射有關(guān)的視網(wǎng)膜分離。潛在的系統(tǒng)影響監(jiān)測發(fā)現(xiàn)兩例患者心肌受到影響，兩例患者在注射后數(shù)月發(fā)生卒中，接受研究的358例患者中有兩人死亡。研究人員說，這些系統(tǒng)性影響并不直接與藥物有關(guān)。

在另一個國際性會議——美國眼科學(xué)會和亞太眼科學(xué)會2006聯(lián)合會議的視網(wǎng)膜專題日中，有研究人員綜述了關(guān)于蘭尼單抗的一項名為MARI鄄NA的研究結(jié)果，這是上述《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》發(fā)表的兩篇論文之一。MARINA的研究結(jié)果是使2006年FDA得以批準(zhǔn)蘭尼單抗上市的試驗之一。這項為期兩年的隨機(jī)雙盲對照研究，納入了716例非典型或近典型脈絡(luò)膜新生血管癥狀（CNV）患者。這些患者隨機(jī)接受每月一次注射0.3毫克的蘭尼單抗，0.5毫克的蘭尼單抗或安慰劑注射。在12個月和24個月再次檢查。研究發(fā)現(xiàn)蘭尼單抗組近95%的患者視力穩(wěn)定。此外，大約30%～40%的患者顯示視力改善（增加15個字符）。安全性評價顯示患者對蘭尼單抗耐受性良好。

另一位研究人員綜述了一項名為ANCHOR試驗的結(jié)果，這也是蘭尼單抗獲得批準(zhǔn)的試驗之一。在此項隨機(jī)對照Ⅲ期試驗中，蘭尼單抗和PDT進(jìn)行比較。共有423例以典型CNV為主的患者接受研究。結(jié)果在12個月時，接受蘭尼單抗的患者結(jié)果與MARINA試驗相似：近95%接受蘭尼單抗治療的患者視力喪失少于15個字符，36%～40%的患者視力改善（增加15個字符）。與此相比，接受PDT的患者只有64%視力喪失少于15個字符，視力改善的只有6%。

在這次會議上，有一位研究人員描述了他采用玻璃體內(nèi)注射貝伐單抗的經(jīng)驗以及對美國視網(wǎng)膜專科醫(yī)生學(xué)會（ASRS）227位醫(yī)生的調(diào)查結(jié)果。貝伐單抗是美國FDA批準(zhǔn)用于治療結(jié)腸直腸治療癌的一種藥物，其全身應(yīng)用可產(chǎn)生高血壓和出血并發(fā)癥等副作用，所以很受關(guān)注。在一項主要是采用玻璃體內(nèi)注射給藥的回顧性研究中，研究人員認(rèn)為患者眼睛耐受性良好，很少有全身影響。他提出，在應(yīng)用后不久，患者視力得到改善，新生血管病灶的生長和滲漏停止。

但也有學(xué)者提醒應(yīng)該對此藥的安全性加以重視。在國際眼底病專家學(xué)會和視網(wǎng)膜學(xué)會聯(lián)合會議上，一位研究人員觀察了對動物模型采用1.25毫克貝伐單抗玻璃體內(nèi)注射的藥物動力學(xué)。研究的目的是評價這種藥物玻璃體給藥所產(chǎn)生的系統(tǒng)暴露。在玻璃體內(nèi)注射之后的1、3、8、15和29天，分析動物血液標(biāo)本的貝伐單抗?jié)舛?。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，該藥在玻璃體液中的半衰期為4.32天，房水中的半衰期為4.88天，血清中為6.86天；達(dá)到最大濃度時間在玻璃液中為1天，在房水中為3天，在血清中為8天（2.2毫克/毫升）。研究人員說，雖然發(fā)現(xiàn)貝伐單抗的系統(tǒng)性暴露只有玻璃體暴露的1.7%，但是這樣少量的暴露也可能引起臨床相關(guān)的對側(cè)眼受影響。

兩種藥物如何選擇

這兩種抗VEGF藥物在臨床上都顯示出良好的效果，目前在臨床上面臨的主要問題是：在面對AMD患者時，是應(yīng)用蘭尼單抗還是貝伐單抗？

盡管蘭尼單抗獲得FDA批準(zhǔn)，而貝伐單抗沒有獲得此方面批準(zhǔn)，但是貝伐單抗仍在美國和世界其他地方廣泛應(yīng)用于治療新生血管性AMD和其他的視網(wǎng)膜病變。這在很大程度上是因為其較低的價格。雖然貝伐單抗未經(jīng)FDA批準(zhǔn)用于AMD的治療，但美國50個州有48個批準(zhǔn)可由醫(yī)療保險制度支付相關(guān)治療費用。此外，因為眼內(nèi)注射的劑量要比全身劑量小得多，每劑貝伐單抗的費用僅為25～75美元，而蘭尼單抗每劑的費用大約為2000美元。ASRS測驗的結(jié)果透露，如果患者享受政府醫(yī)療保險而沒有第二種保險的話，76%的視網(wǎng)膜專家會應(yīng)用貝伐單抗或貝伐單抗加PDT，而21%的專家會應(yīng)用蘭尼單抗或蘭尼單抗加PDT。在享受政府醫(yī)療保險加第二種保險的患者中，55%的醫(yī)生會應(yīng)用貝伐單抗或貝伐單抗加PDT，而40%的醫(yī)生會應(yīng)用蘭尼單抗或蘭尼單抗加PDT。

專家指出，采用蘭尼單抗或貝伐單抗的抗VEGF治療效果顯然優(yōu)于其他的治療。以維替泊芬為光敏劑的PDT加玻璃體內(nèi)注射去炎松的應(yīng)用確實提高了PDT的療效，但會導(dǎo)致類固醇引起的青光眼和繼發(fā)性白內(nèi)障。目前，藥物價格的不一致使得醫(yī)生轉(zhuǎn)向貝伐單抗。目前需要一項大型的隨機(jī)化前瞻性試驗，以確定貝伐單抗的安全性與療效。由美國國家眼科研究所資助的一項比較玻璃體內(nèi)注射貝伐單抗與玻璃體內(nèi)注射蘭尼單抗治療濕型AMD的隨機(jī)試驗，也即將開始。

兩藥應(yīng)用所面臨的現(xiàn)實問題

這兩種抗VEGF藥物在臨床治療時，還面臨著一些現(xiàn)實問題，如給藥次數(shù)究竟應(yīng)該是多少，患者必須要注射多長時間等，學(xué)者們對此也進(jìn)行了探討。

據(jù)了解，在遞交給FDA批準(zhǔn)的研究中，蘭尼單抗是每月給藥一次，共兩年。在美國眼科學(xué)會和亞太眼科學(xué)會2006聯(lián)合會議上，有一位研究人員詳細(xì)介紹了該藥注射的間隔時間和持續(xù)療程。在她完成的這項名為PIER的試驗中，試圖減少給藥次數(shù)，在頭3個月，每月給予蘭尼單抗一次，隨后為每個季度給予一次，最后發(fā)現(xiàn)其效果不如每月給藥。

這位研究人員強(qiáng)調(diào)，為了順利地將蘭尼單抗治療引入臨床，就需要減少治療頻率。減少治療頻率有希望的策略之一是采用診斷影像工具來確定患者的病變。在她的研究中，大多數(shù)視網(wǎng)膜專家給予每月3～4次貝伐單抗或蘭尼單抗注射為患者進(jìn)行治療，然后采用OCT來隨訪患者，如果早期發(fā)現(xiàn)復(fù)發(fā)，則進(jìn)行再治療。

采用聯(lián)合方法治療時，兩次注射之間的最佳時間是多少引起大家的爭論。在國際眼底病專家學(xué)會和視網(wǎng)膜學(xué)會聯(lián)合會議上，一項研究發(fā)現(xiàn)，同一天治療是安全的。一位研究人員討論了一項Ⅱ期研究為期4個月的結(jié)果，評價PDT和蘭尼單抗聯(lián)合治療濕性AMD的療效與安全性。研究納入32例以眼底中心近區(qū)為主經(jīng)典或只有隱匿性損害的患者。患者在基線和1、2與3個月時接受蘭尼單抗注射，如果研究調(diào)查人員認(rèn)為有必要，則患者在基線和3、6和9個月時接受以維替泊芬為光敏劑的PDT治療。此項研究的主要終點是確定患者嚴(yán)重視力喪失（在聯(lián)合治療14天內(nèi)視力喪失≥30個字符并持續(xù)≥14天）的發(fā)病率。

結(jié)果發(fā)現(xiàn)，在治療期間沒有患者發(fā)生嚴(yán)重的視力喪失，只有1例患者發(fā)生中度的視力下降（>15個字符）；在研究期間發(fā)生的眼睛和非眼睛副作用的數(shù)量可以忽略不計；可見患者視力從基線平均改善6.9個字符。研究作者得出結(jié)論，以維替泊芬為光敏劑的PDT可以在同一天安全地與玻璃體內(nèi)注射蘭尼單抗聯(lián)合治療；同一天聯(lián)合治療可使患者中央視網(wǎng)膜厚度和滲出明顯減少，這種方法可以提高療效（即視力改善率，減少重新治療的需要）。研究人員稱，臨床試驗將進(jìn)行9個月。

聯(lián)合傳統(tǒng)方法治療效果不一

上述報告顯示了蘭尼單抗聯(lián)合PDT治療的良好效果，這種效果在這兩次國際性會議的其他研究中卻沒有得到證實。

在國際眼底病專家學(xué)會和視網(wǎng)膜學(xué)會聯(lián)合會議上，有研究人員報告了他們應(yīng)用聯(lián)合方法治療AMD引起的CNV的結(jié)果。研究納入具有全部視力損害類型的患者，接受PDT與1小時后注射1.5毫克貝伐單抗。共有55例患者接受聯(lián)合治療，172例對照組患者接受單一治療，即每月玻璃體內(nèi)注射一次貝伐單抗。研究結(jié)果表明，在為期12周的研究結(jié)束時，聯(lián)合治療組與單一治療組的平均視覺靈敏度之間沒有統(tǒng)計學(xué)意義的差異。同樣，進(jìn)一步分析表明，發(fā)生視覺喪失少于15個字符的患者與視覺增加大于15個字符的患者之間沒有明顯的差異。但是，視網(wǎng)膜厚度測定顯示聯(lián)合治療優(yōu)于單一治療（在12周時，聯(lián)合治療減少220微米，單一治療組減少183微米）。兩組之間貝伐單抗維持治療所需要的平均注射次數(shù)沒有統(tǒng)計學(xué)差異。但是，研究人員認(rèn)為，當(dāng)考慮到損害類型時，聯(lián)合治療與單一相比時，典型損害顯示需要的注射次數(shù)明顯減少。在整個研究期間未發(fā)現(xiàn)不良事件。不過，這項短期研究的療效評價未能顯示聯(lián)合療法優(yōu)于單一治療的明顯的視覺效益。

在這次會議上，另有一位研究人員介紹了為期兩年的RhuFabV2結(jié)合應(yīng)用治療評價安全性（FOCUS）研究的結(jié)果。這項研究比較了每月一次玻璃體注射蘭尼單抗結(jié)合以維替泊芬為光敏劑的PDT，與PDT單一治療的效果。此項1/2研究涉及105例蘭尼單抗和PDT治療患者與56例安慰劑和PDT治療患者。在注射0.5毫克蘭尼單抗或安慰劑之前7天給予PDT治療。研究的主要結(jié)果評價是患者24個月時從基線最佳矯正視力喪失少于15個字符的比例。

由于在注射蘭尼單抗之后發(fā)生暫時性眼色素層炎的患者數(shù)量較高，故在研究期間對方案進(jìn)行了重要修改。在方案修改之前，PDT與蘭尼單抗與后來（2.9%）相比有較高的眼內(nèi)炎癥率（13.3%）。這被認(rèn)為是由于研究中應(yīng)用了凍干制劑，并且可能是由于PDT和蘭尼單抗注射之間的時間間隔不當(dāng)所致。于是研究人員將PDT和蘭尼單抗注射之間的時間間隔延長到28天。

在FOCUS研究的兩年時，研究人員發(fā)現(xiàn)蘭尼單抗與PDT的聯(lián)合應(yīng)用是安全有效的。治療患者推測的眼內(nèi)炎發(fā)生率為5.7%，包括調(diào)查人員報告的眼內(nèi)炎（3人）和眼色素層炎（3人）病例。未發(fā)生關(guān)鍵動脈血栓事件。在1年時觀察的PDT與蘭尼單抗的治療作用維持到24個月，88%的患者視力喪失少于15個字符，25%患者視力恢復(fù)大于15個字符。這代表平均視覺靈敏度從基線改變有累積12.4個字符的效果。同時，PDT和蘭尼單抗聯(lián)合組患者接受另外的PDT治療患者較少。

其他治療途徑效果尚不明確

抗VEGF制劑的成功引起大家關(guān)注許多潛在的新治療策略。其他類型的抗血管生成藥物，以不同的途徑抑制VEGF，正在開發(fā)之中。

一位博士介紹的數(shù)據(jù)顯示，抗VEGF制劑哌加他尼鈉（Pegaptanib）和PDT的聯(lián)合并不優(yōu)于哌加他尼鈉單獨應(yīng)用。因為哌加他尼鈉單用明顯不如其他可供應(yīng)用的抗VEGF制劑，因此這些結(jié)果并不能改變目前的治療方式。

其他的聯(lián)合治療，例如以維替泊芬為光敏劑的PDT和玻璃體內(nèi)注射去炎松，試驗的結(jié)果并不一致。雖然去炎松能提高PDT的療效，但卻會導(dǎo)致類固醇引起的青光眼和白內(nèi)障增多。一位研究人員設(shè)計了一項研究檢驗三聯(lián)療法的應(yīng)用：PDT、貝伐單抗和類固醇地塞米松。在為期28周的研究中，所有患者（59例患者的59眼）均接受了三聯(lián)治療，結(jié)果大多數(shù)患者的視力得到改善。只需要一個治療周期，偶爾經(jīng)玻璃體內(nèi)注射貝伐單抗補(bǔ)充。這樣的途徑需要更廣泛的研究，但是它提出了較低治療費用和較少治療次數(shù)的可能性。

RNA干擾是CNV一項新的治療途徑。研究人員介紹了一項貝伐單抗小干擾（si）RNA治療110例中心凹下型CNV（主要為經(jīng)典或少數(shù)經(jīng)典病灶，繼發(fā)于滲出型AMD）患者的II期研究結(jié)果。此項研究的臨床效果并不明顯，但是安全，研究人員預(yù)期還要進(jìn)行III期臨床試驗。其他相關(guān)的siRNA藥物也處于初步研究中。