規(guī)范針對(duì)房顫的華法林抗凝治療

心房顫動(dòng)（房顫）是臨床上最常見(jiàn)的心律失?，F(xiàn)象之一，成人房顫發(fā)病率為0.3%～0.4%，60歲以上者發(fā)病率為2.0%～4.0%，75歲以上者發(fā)病率高達(dá)8.0%～11.0%，男性為女性的兩倍。房顫最危險(xiǎn)的并發(fā)癥是腦栓塞，患者的腦栓塞發(fā)生率較正常人高出5倍。多年來(lái)，臨床對(duì)房顫的治療主要包括3個(gè)方面，即轉(zhuǎn)復(fù)房顫、維持竇性心律，控制房顫時(shí)心室率；抗凝治療；預(yù)防栓塞并發(fā)癥。雖然大多數(shù)房顫患者經(jīng)治療后可以得到控制，但目前在藥物治療上，我國(guó)存在華法林應(yīng)用率低、抗凝治療不規(guī)范等問(wèn)題。如何改變抗凝治療監(jiān)測(cè)不方便、藥物劑量調(diào)節(jié)缺乏經(jīng)驗(yàn)、醫(yī)患之間缺乏有效溝通等問(wèn)題，提高華法林的應(yīng)用率和抗凝治療的控制率，降低血栓栓塞性疾病的發(fā)生率，成為臨床面臨的一大課題。

選擇華法林起始劑量

對(duì)于從來(lái)沒(méi)有用過(guò)華法林的患者，達(dá)到穩(wěn)定監(jiān)測(cè)國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)強(qiáng)度(INR)的用藥劑量會(huì)相差很大。美國(guó)心臟病學(xué)會(huì)/美國(guó)心臟病協(xié)會(huì)（ACC/AHA）有關(guān)的華法林應(yīng)用指南中指出，華法林的起始劑量應(yīng)以人群的平均維持劑量開(kāi)始。在美國(guó)，華法林平均劑量為5毫克/日，因此指南中推薦以5毫克/日起始。由于我國(guó)抗凝治療經(jīng)驗(yàn)性地將INR的目標(biāo)值維持在2.0左右，低于歐美國(guó)家的抗凝治療目標(biāo)；此外，我國(guó)患者對(duì)華法林代謝可能不同于西方人，所以我國(guó)患者比國(guó)外人群的平均維持劑量低。臨床觀察應(yīng)用華法林抗凝治療的患者中，平均維持劑量為3毫克/日。年齡>75歲的老年人以及女性患者的平均劑量為2.2毫克/日。但是，初步臨床觀察結(jié)果表明，應(yīng)用5毫克/日的患者，INR能較快達(dá)到治療目標(biāo)。在治療1周后，以5毫克/天起始的患者，70%能達(dá)到治療目標(biāo)。這一比例在以3毫克/日起始的患者中只有40%；而輕微出血（牙齦出血、皮膚淤斑）的發(fā)生率并不高于以3毫克/日作起始劑量的患者。所以，對(duì)于需要快速達(dá)到抗凝治療目標(biāo)的患者，以華法林5毫克/日起始是安全的，適用于住院的高?；颊?。但是，老年人即使抗凝強(qiáng)度低也容易發(fā)生出血，因此應(yīng)從小劑量開(kāi)始。

ACC/AHA的華法林應(yīng)用指南中推薦，華法林治療開(kāi)始階段應(yīng)每天監(jiān)測(cè)INR，直到INR達(dá)到目標(biāo)范圍，但每天抽血監(jiān)測(cè)給患者帶來(lái)許多不便，很多患者甚至因此拒絕抗凝治療。我國(guó)的一些臨床觀察研究表明，在治療的前4天，無(wú)一例患者INR超過(guò)目標(biāo)范圍。因此，除非有出血的高危因素，在這段時(shí)間內(nèi)每天抽血監(jiān)測(cè)INR對(duì)絕大多數(shù)患者可能是沒(méi)有必要的。

注意INR變化趨勢(shì)

在用藥初期，華法林的劑量調(diào)整不但要根據(jù)INR的測(cè)定值，還要注意INR的變化趨勢(shì)。臨床觀察到，在應(yīng)用華法林后第5天，如INR已有上升趨勢(shì)，但還未達(dá)到治療目標(biāo)的下限，就應(yīng)該注意，在必要時(shí)需要減量了。以5毫克/日起始舉例，如服藥后第5天INR<1.4，則繼續(xù)維持原劑量；如1.4≤INR<1.8，則減量至4毫克/日；如1.8≤INR≤2.4，則減量至3毫克/日。應(yīng)該指出，華法林劑量調(diào)整后數(shù)天INR才會(huì)變化，故劑量調(diào)整不要太頻繁。

如果長(zhǎng)期服用華法林的患者INR多次測(cè)得結(jié)果穩(wěn)定地位于目標(biāo)范圍之外，以靶目標(biāo)為2.0～3.0為例，連續(xù)3次INR測(cè)定結(jié)果為2.0、1.8、1.8時(shí)，可以考慮適當(dāng)加大華法林劑量；而當(dāng)連續(xù)測(cè)定結(jié)果間差異很大時(shí)，如2.0、3.0、1.8，最好還是維持原劑量。INR波動(dòng)大的患者最容易發(fā)生血栓栓塞或出血并發(fā)癥，應(yīng)提醒這些患者注意使飲食中維生素K的攝入量保持穩(wěn)定，按醫(yī)囑服藥，并規(guī)律地監(jiān)測(cè)INR。

如果服用華法林的患者近來(lái)INR有波動(dòng)，低于目標(biāo)范圍0.2或高于目標(biāo)范圍0.4，這時(shí)應(yīng)尋找INR波動(dòng)的原因，包括：實(shí)驗(yàn)室誤差，沒(méi)按醫(yī)囑服藥，臨時(shí)應(yīng)用與華法林有相互作用的藥物，飲食中維生素K的攝入量有很大波動(dòng)，或健康狀況改變等。如果沒(méi)有找到造成INR波動(dòng)的原因，應(yīng)改變?nèi)A法林的劑量，并重新調(diào)整INR，兩周內(nèi)需重復(fù)測(cè)定。

華法林劑量的調(diào)整要根據(jù)INR偏離目標(biāo)范圍的大小和患者以前對(duì)華法林劑量調(diào)整的反應(yīng)。大多數(shù)情況下，華法林增減的劑量在5%～20%。變化過(guò)大，如超過(guò)原劑量的1/3，對(duì)INR可能會(huì)矯枉過(guò)正。

處理抗凝治療過(guò)度

INR升高的常見(jiàn)原因有服藥劑量錯(cuò)誤、華法林-藥物間相互作用、患急性病以及維生素K1攝入減少。INR升高時(shí)，出血的危險(xiǎn)呈指數(shù)倍上升。降低INR的方法通常是停服華法林，口服或注射維生素K1，輸入有功能的凝血因子（如新鮮的冷凍血漿）。

ACC/AHA華法林應(yīng)用指南中建議：當(dāng)INR<5時(shí)，臨床上無(wú)明顯出血，不需要快速逆轉(zhuǎn)INR，可將華法林減量或停服一次，并從小劑量開(kāi)始應(yīng)用，直至INR達(dá)到目標(biāo)范圍；INR在5～9之間，患者無(wú)出血及高危出血傾向，可停用l～2次，待INR降到目標(biāo)范圍后從開(kāi)始小量使用；如果患者出血危險(xiǎn)性高，可停用華法林一次，同時(shí)口服維生素K1（1～2.5毫克）；急診手術(shù)和拔牙時(shí)需要快速降低INR，可口服維生素K12～5毫克，INR將在24小時(shí)內(nèi)降低；INR>9，但臨床上無(wú)明顯出血，可口服維生素K13～5毫克，INR將在24～48小時(shí)內(nèi)降低，必要時(shí)可重復(fù)使用；嚴(yán)重出血或華法林過(guò)量（INR>20）時(shí)，可根據(jù)情況應(yīng)用維生素K110毫克，新鮮血漿和凝血酶原濃縮物緩慢靜脈輸注，每12小時(shí)可重復(fù)給予維生素K1；出現(xiàn)威脅生命的出血或嚴(yán)重的華法林過(guò)量，可用凝血酶原濃縮物替代治療，同時(shí)緩慢靜注維生素K110毫克，必要時(shí)重復(fù)使用。

需要注意的是，上述指南中的建議并不一定適用于我國(guó)患者。由于INR過(guò)量后回落的速度與華法林維持劑量的大小有關(guān)，維持劑量越小，下降速度越慢。國(guó)外有人觀察了562例INR在6.0~10.0的患者，在停藥兩次后測(cè)定的INR，67％降至4.0以下，12％降至2.0以下。而我國(guó)臨床觀察顯示，多數(shù)INR超過(guò)3.0的患者需要停藥兩天以上，其INR才能降至3.0以下，INR4.0~5.0者，一般需要停藥4~5天。我國(guó)患者對(duì)治療的反應(yīng)，以及維生素K過(guò)敏的發(fā)生率等資料，尚需在臨床實(shí)踐中積累。

預(yù)防出血并發(fā)癥

華法林治療期間嚴(yán)重出血的危險(xiǎn)因素有抗凝治療強(qiáng)度、患者的特點(diǎn)、同時(shí)合用其他藥物和接受抗凝治療的時(shí)間?？鼓委煹膹?qiáng)度過(guò)高是顱內(nèi)出血最重要的危險(xiǎn)因素。一項(xiàng)病例對(duì)照研究的結(jié)果認(rèn)為，INR每增加1，顱內(nèi)出血的發(fā)生率增加1倍。國(guó)外研究人員Beyth等觀察到，年齡≥65歲、消化道出血病史、腦卒中史、抗凝治療強(qiáng)度高是華法林治療時(shí)發(fā)生嚴(yán)重出血的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。在隨訪的48個(gè)月中，高?；颊撸?～4個(gè)危險(xiǎn)因素）累積嚴(yán)重出血的發(fā)生率為53％，中危（1～2個(gè)為12％，低危患者（無(wú)危險(xiǎn)因素）為3％。這些出血的危險(xiǎn)因素并不是決定是否應(yīng)用華法林的絕對(duì)指標(biāo)，而應(yīng)該結(jié)合患者的認(rèn)知功能、依從性、血栓栓塞的危險(xiǎn)等綜合考慮，需要根據(jù)出血的危險(xiǎn)調(diào)整抗凝治療強(qiáng)度、抗凝治療時(shí)間及監(jiān)測(cè)頻度。

提高療效及安全性

盡管應(yīng)用華法林預(yù)防房顫患者腦卒中的證據(jù)很充分，但目前仍有很多醫(yī)生不愿意開(kāi)具華法林的處方。將科學(xué)的證據(jù)轉(zhuǎn)化為臨床實(shí)踐的困難不僅存在于房顫抗凝治療領(lǐng)域，這一現(xiàn)象也普遍存在于臨床實(shí)踐中，華法林的應(yīng)用率低不過(guò)是最有代表性的現(xiàn)象之一。改變醫(yī)生的態(tài)度對(duì)最大限度地提高華法林的應(yīng)用率、降低用藥風(fēng)險(xiǎn)至關(guān)重要。

另外，華法林的有效性和安全性取決于抗凝強(qiáng)度的穩(wěn)定性和合理性，但華法林的劑量效應(yīng)關(guān)系復(fù)雜，而且華法林幾乎和所有的藥物都有相互作用，醫(yī)生往往擔(dān)心抗凝治療過(guò)程中發(fā)生出血并發(fā)癥，因此在應(yīng)用華法林時(shí)偏于保守。調(diào)查顯示，我國(guó)普通門(mén)診抗凝治療的患者一半以上時(shí)間INR都在治療范圍以下。SPORTIFII是一項(xiàng)小型試驗(yàn)，僅觀察了50～100例應(yīng)用華法林的患者，華法林劑量的調(diào)整都是由有經(jīng)驗(yàn)的護(hù)士完成，抗凝治療的控制率應(yīng)高于其他臨床研究。盡管如此，SPORTIFII研究中抗凝治療的患者只有44％的時(shí)間INR處于治療范圍。

通過(guò)患者自我監(jiān)測(cè)或通過(guò)建立抗凝門(mén)診，可以提高抗凝治療的控制率，提高對(duì)指南的遵從性。自我管理的患者，平均每4天監(jiān)測(cè)一次INR，92%的患者可獲得滿意的抗凝療效，年出血率為4.5%，血栓栓塞年發(fā)生率為0.9%；而醫(yī)生管理的患者每19天監(jiān)測(cè)一次，只有59%的INR在治療范圍內(nèi)，年出血率為10.9%，血栓栓塞年發(fā)生率為3.6%?？鼓委熼T(mén)診也可以提高抗凝治療的有效性和安全性，患者INR在治療范圍的時(shí)間大大提高，接近于自我管理的患者。ESCAT研究表明，305例在抗凝治療門(mén)診就診的自我監(jiān)控的患者，INR處于治療范圍者占78%，顯著高于在普通門(mén)診就診的患者。