血管緊張素受體拮抗劑在干預(yù)心血管事件鏈中的新方向

ESC2007年會(huì)在音樂(lè)之都維也納圓滿結(jié)束。然而,世界心血管領(lǐng)域的研究卻并未畫(huà)上休止符。尤其是血管緊張素受體拮抗劑(ARB),在抗高血壓聯(lián)合治療合理方案中地位如何?在房顫以及收縮功能尚存的心衰患者中是否能有更多的益處呢?ESC2007年會(huì)期間,在挪威Ulleval大學(xué)醫(yī)院的Sverre Kjeldsen教授和法國(guó)Pitie-Salpetriere醫(yī)院的Michel Komajda教授主持的賽諾菲-安萬(wàn)特制藥公司衛(wèi)星會(huì)上,專家們結(jié)合臨床證據(jù)探討了ARB在干預(yù)心血管事件鏈中的新方向。

重度高血壓和伴有高危因素的高血壓患者的最佳血壓控制策略

高血壓是當(dāng)今世界最主要的致病和死亡原因,收縮壓和舒張壓水平≥180/110mmHg的重度高血壓是發(fā)生嚴(yán)重心血管并發(fā)癥的高?；驑O高危因素。這些患者也常伴隨有其他心血管和代謝危險(xiǎn)因素,將進(jìn)一步加重患者預(yù)后,導(dǎo)致心血管疾病和死亡危險(xiǎn)的升高。

意大利羅馬La Sapienza大學(xué)心臟學(xué)院的Massimo Volpe教授介紹了一項(xiàng)在意大利進(jìn)行的調(diào)查,研究人員分析了意大利10年來(lái)的58000例高血壓患者,其中血壓控制理想的患者(<120/80mmHg)僅占4.5%,血壓水平為1級(jí)或2/3級(jí)的患者(≥140/90mmHg)比例達(dá)39.0%和32.6%,單純收縮期高血壓占5.1%,其余人群血壓為正常(9.2%)及正常高值(8.3%)。由此可見(jiàn),抗高血壓治療仍舊任重道遠(yuǎn)。

根據(jù)最近的大型高血壓臨床試驗(yàn)以及薈萃分析證據(jù),Massimo Volpe教授指出,對(duì)于重度高血壓和伴有高危因素的高血壓患者,關(guān)鍵是早期干預(yù)、盡早達(dá)標(biāo)及聯(lián)合治療。

1.越早達(dá)標(biāo),預(yù)后越好

高血壓越早達(dá)標(biāo),預(yù)后越好,即“the Earlier,the Better”,早期干預(yù)可降低不良事件的發(fā)生率和死亡率。對(duì)不同年齡段的歐洲高血壓患者的調(diào)查表明,對(duì)于收縮壓為180mmHg的吸煙女性,以達(dá)到血壓140mmHg為標(biāo)準(zhǔn),從65歲開(kāi)始治療達(dá)標(biāo)的患者其10年死亡率是從45歲即開(kāi)始治療達(dá)標(biāo)患者死亡率的7倍,抗高血壓治療開(kāi)始越早,10年心血管死亡率就越低。

在VALUE試驗(yàn)中,6個(gè)月內(nèi)收縮壓控制在140mmHg以內(nèi)的10755例患者其致死性/非致死性心臟事件、致死性/非致死性卒中、全因死亡率以及心衰住院率都與未達(dá)標(biāo)的4490例患者有顯著差別。

2.血壓降得越低,預(yù)后越好

在中國(guó)開(kāi)展的多中心臨床試驗(yàn)FEVER研究首次表明,伴有高危因素(糖尿病、曾發(fā)生心血管事件或伴有其他危險(xiǎn)因素)的患者在接受較積極的抗高血壓治療(利尿劑+β受體阻滯劑)后,多數(shù)患者血壓可低于140/90mmHg,盡管治療組和安慰劑組收縮壓和舒張壓的差異一直維持在平均降低4/2mmHg的水平,但大多數(shù)心血管事件包括腦卒中均仍顯著降低。

Massimo Volpe教授表示,抗高血壓治療“the Lower,the Better”,即在適度的范圍內(nèi)(舒張壓不低于60mmHg),血壓降得越低,預(yù)后越好,幾個(gè)mmHg的差別就足夠可以影響臨床事件的發(fā)生。在FEVER研究中,治療組無(wú)論是收縮壓還是舒張壓均低于安慰劑組,隨訪近5年后,主要終點(diǎn)腦卒中的累計(jì)發(fā)生率與安慰劑組相比,顯著降低了27%,再次證實(shí)了很小的降壓幅度即對(duì)于心血管危險(xiǎn)因素的降低有益。

3.重度高血壓和伴有高危因素的高血壓患者迫切需要進(jìn)行聯(lián)合治療

聯(lián)合治療對(duì)于重度高血壓和伴有高危因素的高血壓患者非常重要,在2/3級(jí)高血壓病例中,都需要進(jìn)行聯(lián)合治療而使血壓達(dá)標(biāo)。

降壓和卒中的二級(jí)預(yù)防研究PROGRESS試驗(yàn)結(jié)果表明,單藥治療組血壓降低4.9/2.8mmHg,聯(lián)合治療組血壓則可降低12.3/5.0mmHg,與安慰劑相比,單藥治療降低5%的卒中發(fā)生危險(xiǎn),而聯(lián)合治療組卒中發(fā)生危險(xiǎn)則可降低達(dá)43%。因此,聯(lián)合治療對(duì)于卒中的預(yù)防作用優(yōu)于單藥治療。

通過(guò)抗高血壓和治療左心室肥厚的ALLHAT試驗(yàn),比較了應(yīng)用其他降壓藥物與利尿劑相比的心血管事件發(fā)生率。研究人員從半年至5年試驗(yàn)期內(nèi),入選了美國(guó)約42400例伴有高危因素的高血壓患者,采用2個(gè)以上藥物進(jìn)行聯(lián)合治療的患者比例逐年升高,而患者的血壓達(dá)標(biāo)率(<140/90mmHg)也相應(yīng)升高。

4.合理的聯(lián)合治療方案

聯(lián)合治療的合理化方案包括增加療效和降低不良反應(yīng)兩方面。主要方式包括藥物降壓作用的協(xié)同或相加、作用于高血壓的幾個(gè)不同的病理生理學(xué)機(jī)制、抑制機(jī)體對(duì)藥物降壓的負(fù)反饋調(diào)節(jié)機(jī)制、通過(guò)減低藥量而減少劑量依賴性不良反應(yīng)等。例如,RAS過(guò)度活化與內(nèi)皮細(xì)胞功能不全以及高血壓的發(fā)病有關(guān),利尿劑導(dǎo)致的Na+減少可使RAS進(jìn)一步活化,而ARB可抑制RAS,二者聯(lián)合使用可達(dá)到較好的聯(lián)合降壓作用。

RAPiHD研究就旨在比較ARB(厄貝沙坦)與利尿劑(氫氯噻嗪)的聯(lián)合治療方案與厄貝沙坦單藥治療相比,在重度高血壓患者初始治療中的療效,研究入選了18歲以上血壓未達(dá)標(biāo)的患者,包括舒張壓≥110mmHg未進(jìn)行治療或單藥治療舒張壓≥100mmHg的患者。

經(jīng)安慰劑洗脫期后,將患者隨機(jī)化分組,分別采用厄貝沙坦150mg/氫氯噻嗪12.5mg或厄貝沙坦150mg進(jìn)行治療,1周后劑量增至300mg/25mg和300mg,第5周分析主要終點(diǎn)。結(jié)果表明,聯(lián)合治療較單藥治療能顯著降低血壓,SBP(-30.8對(duì)-24.0)和DBP(-21.1對(duì)-19.3)的差別均有顯著意義(P<0.0001)。第5周時(shí)單藥和聯(lián)合治療組分別有33.2%和47.2%患者(P<0.001)達(dá)到DBP<90mmHg的主要終點(diǎn),并且聯(lián)合治療的優(yōu)勢(shì)在最初1周內(nèi)即已顯現(xiàn)。

因此,2007年歐洲高血壓指南強(qiáng)調(diào),聯(lián)合治療可獲得更強(qiáng)、更快的血壓控制以及靶器官保護(hù)作用。在高血壓治療中,如血壓顯著升高、伴有高危或極高危心血管危險(xiǎn)及有更低的目標(biāo)血壓時(shí),應(yīng)及時(shí)啟動(dòng)兩種以上的藥物聯(lián)合治療作為初始治療。

ARB在收縮功能尚存的心衰患者中的研究

心力衰竭(HF)是高血壓患者的常見(jiàn)死亡原因。在HF患者中有很大一部分人群有正?；蛘呓咏５淖笮氖疑溲莘e,這類患者被稱為收縮功能尚存的HF(HF-PSF)。法國(guó)Pitie-Salpetriere醫(yī)院的Michel Komajda教授表示,HF-PSF在老年患者發(fā)生率較高,且女性較為常見(jiàn)(69%),其死亡率與收縮功能不全的患者相似,但其診斷卻相對(duì)困難,并且在治療方面尚缺乏更多的循證醫(yī)學(xué)依據(jù)。

ESC建議治療HF-PEF可使用血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑(ACEI)、利尿劑、β受體阻滯劑、非二氫吡啶類鈣離子拮抗劑(CCB)以及ARB等藥物。

在SILVHIA研究中,對(duì)于舒張功能不全的左心室肥厚患者,厄貝沙坦與β受體阻滯劑阿替洛爾相比,其左心室質(zhì)量指數(shù)(LVMI)的下降幅度顯著大于阿替洛爾組,顯示了更好的心臟保護(hù)作用,第48周時(shí)厄貝沙坦使LVMI降低達(dá)15.8%,而阿替洛爾僅降低9.1%。

厄貝沙坦對(duì)于HF-PSF患者的臨床試驗(yàn)I-PRESERVE正在進(jìn)行,該研究入選了4134例患者,采用厄貝沙坦強(qiáng)制滴定(從75mg到300mg)或安慰劑治療,隨訪2~4年,研究結(jié)果將于2008年公布。

房顫患者中RAS阻斷劑的作用

高血壓患者房顫的高患病率使得在抗高血壓治療中,RAS阻斷劑預(yù)防房顫和減少心血管事件的作用引起關(guān)注。

加拿大McMaster大學(xué)心臟學(xué)系Stuart J.Connolly教授在報(bào)告中介紹了ACTIVE研究,后者包括ACTIVE W、ACTIVE A和ACTIVE I三項(xiàng)試驗(yàn)。入選永久性房顫或前6個(gè)月內(nèi)有2次發(fā)作的持續(xù)性房顫患者,ACTIVE W的主要目的為比較氯吡格雷+阿司匹林與口服充分抗凝藥物治療(OAC)的療效,不符合OAC指征的患者或者不愿意進(jìn)行OAC治療的患者進(jìn)入ACTIVE A試驗(yàn),比較氯吡格雷+阿司匹林和單用阿司匹林的效果。

入組ACTIVE A 或W的患者且符合收縮壓≥110mmHg、目前未接受ARB治療的標(biāo)準(zhǔn),則進(jìn)入ACTIVE I試驗(yàn),該研究最終包括了9008例患者,隨機(jī)進(jìn)行厄貝沙坦300mg/d或安慰劑雙盲治療,平均隨訪3年。試驗(yàn)的主要終點(diǎn)是首發(fā)心血管事件即卒中、心肌梗死和心血管死亡的時(shí)間,次要終點(diǎn)是AF復(fù)發(fā)、心房重構(gòu)以及炎癥和其他標(biāo)志物的改變。ACTIVE I試驗(yàn)結(jié)果將于2008年公布。

綜上所述,在心血管事件鏈中,高血壓與糖尿病、血脂紊亂、中心性肥胖等是重要的危險(xiǎn)因素,如不加控制,則將發(fā)展為動(dòng)脈粥樣硬化、左心室肥厚、心肌梗死、腦卒中、心衰等各種嚴(yán)重不良事件。各個(gè)指南均指出高血壓需要強(qiáng)化治療,尤其是重度高血壓及伴有其他危險(xiǎn)因素的高血壓應(yīng)將兩個(gè)以上藥物的聯(lián)合治療作為起始治療方案,早期干預(yù),更多獲益。并且,抗高血壓治療藥物的選擇應(yīng)當(dāng)在基于證據(jù)的基礎(chǔ)上以保護(hù)靶器官免受損傷及降低發(fā)病率和死亡率為目標(biāo)。RAS在心血管事件鏈進(jìn)展中起關(guān)鍵作用,ARB通過(guò)抑制RAS,不僅能夠有效降壓,其預(yù)防卒中的效果已得到證據(jù)支持,它還可能對(duì)心衰、房顫等心血管事件有預(yù)防作用,不斷增多的證據(jù)將進(jìn)一步擴(kuò)展其應(yīng)用。