多發(fā)性骨髓瘤藥物治療新進(jìn)展

近年來隨著對多發(fā)性骨髓瘤（MM）研究的深入，國內(nèi)外開發(fā)了許多新藥，同時新的化療聯(lián)合方案也不斷出現(xiàn)，通過多方面的綜合治療，使多發(fā)性骨髓瘤病人的預(yù)后有了明顯改善。

標(biāo)準(zhǔn)療法仍是主角

對于初治的多發(fā)性骨髓瘤Ⅰ、Ⅱ期病人，“美法侖+潑尼松”、“長春新堿+卡莫司?。˙CNU）+美法侖+環(huán)磷酰胺（CPM）+潑尼松”方案仍然是首選，對于難治性、復(fù)發(fā)性多發(fā)性骨髓瘤病例多采用VAD方案及其各種改良方案，其完全緩解率都不超過10%，總有效率不超過50%，5年生存率不超過25%。Eucker等2003年報道應(yīng)用脂質(zhì)體柔紅霉素代替?zhèn)鹘y(tǒng)的VAD方案中的蒽環(huán)類抗生素，可以降低毒性并提高治療效果，使老年病人易于耐受，復(fù)發(fā)性、難治性多發(fā)性骨髓瘤的總有效率達(dá)64%。Rifkin等2006年報道，對192例初治多發(fā)性骨髓瘤病人比較了“脂質(zhì)體多柔比星+長春新堿+地塞米松”方案和VAD方案，結(jié)果前者的緩解率為44%，后者為41%，療效相當(dāng)，但前者的不良反應(yīng)顯著下降。

沙利度胺重獲新生

在治療多發(fā)性骨髓瘤的藥物中，沙利度胺及其衍生物近年應(yīng)用較多。沙利度胺化學(xué)名稱是酞胺哌啶酮，商品名為反應(yīng)停，1953年首先在德國合成，最初作為鎮(zhèn)靜劑使用，因其具有止吐作用治療妊娠嘔吐，但隨后發(fā)現(xiàn)此藥有強(qiáng)烈致畸作用而被禁用。1999年Singhal等首先報道沙利度胺治療84例難治性多發(fā)性骨髓瘤病人有顯著療效，完全緩解率（CR）10%，總有效率（RR）32%，方開始用于多發(fā)性骨髓瘤的治療。因此，沙利度胺用于治療多發(fā)性骨髓瘤屬于老藥新用。

近年來國內(nèi)外正式沙利度胺單藥或聯(lián)合治療復(fù)發(fā)、難治性多發(fā)性骨髓瘤療效提高。Glasmacher等2006年報道1674例復(fù)發(fā)、難治性多發(fā)性骨髓瘤單用沙利度胺完全緩解率+部分緩解率為29.4%，輕微緩解率為13.8%，穩(wěn)定率為11.0%，常見的不良反應(yīng)是嗜睡、便秘，靜脈血栓發(fā)生率為3%。Hideshima等研究發(fā)現(xiàn)，沙利度胺可誘導(dǎo)對美法侖、多柔比星和地塞米松耐藥的MM細(xì)胞系及MM細(xì)胞凋亡或停滯于G1期，通過抑制IL-6，可以增強(qiáng)地塞米松的抗瘤作用。

沙利度胺類似物依據(jù)其作用分為2類，一類是免疫調(diào)節(jié)藥（IMiDs），另一類是選擇性細(xì)胞因子抑制藥（SelCIDs）。2003年，IMiDs中的來那度胺（商品名：Revlimid，CC-5013）被美國食品藥品管理局（FDA）定為罕用藥，用于治療多發(fā)性骨髓瘤和骨髓增生異常綜合征（MDS）。2005年12月7日，F(xiàn)DA批準(zhǔn)來那度胺用于治療骨髓增生異常綜合征所致的貧血。IMiDs藥物CC-4047（Actimid）治療多發(fā)性骨髓瘤Ⅱ期臨床試驗正在進(jìn)行中。SelCIDs藥物正在進(jìn)行臨床前研究，其中CC-1088、CC-8490、CC-1069抗腫瘤活性較好。

來那度胺和CC-4047在結(jié)構(gòu)和功能上與沙利度胺類似，免疫調(diào)節(jié)和抗腫瘤作用增強(qiáng)，毒性減小。Richardson等報道來那度胺與地塞米松聯(lián)用，無論作為二線治療難治性多發(fā)性骨髓瘤，還是一線初治多發(fā)性骨髓瘤，均有很好療效，且起效快，不良反應(yīng)輕，耐受性好。Dimopoulos等2001年報道來那度胺聯(lián)合地塞米松和單用地塞米松分別治療34例難治性多發(fā)性骨髓瘤總反應(yīng)率分別是58%和22%。

多種藥物具發(fā)展?jié)摿?/p>

三氧化二砷（俗稱砒霜）是我國學(xué)者于20世紀(jì)70年代首先提純的，并將其用于臨床，上世紀(jì)90年代治療急性早幼粒細(xì)胞白血病獲得成功，完全緩解率為52%~92%。Borad等2005年報道了美法侖、三氧化二砷和維生素C聯(lián)合治療10例復(fù)發(fā)、難治性多發(fā)性骨髓瘤病人，結(jié)果全部病例單克隆免疫球蛋白（M蛋白）都有下降，下降幅度為29%~90%，5例氮質(zhì)血癥的病人腎功能都有明顯改善，沒有出現(xiàn)嚴(yán)重并發(fā)癥。米是人工合成的二肽硼酸鹽類似物，1997年研發(fā)成功，最初被稱為PS-341，1999年首先報道硼替佐米的抗腫瘤作用，2003年5月被FDA批準(zhǔn)用于復(fù)發(fā)、難治性多發(fā)性骨髓瘤的治療，2004年其上述適應(yīng)證又獲歐盟批準(zhǔn)。它屬于可逆性蛋白酶體抑制劑，可以選擇性地與蛋白酶體活性位點的蘇氨酸結(jié)合，抑制蛋白酶體20S亞單位的糜蛋白酶和（或）胰蛋白酶活性。在骨髓瘤細(xì)胞中，蛋白酶體受到抑制后，其核因子kB（NF-kB）的抑制因子I-kB不再通過蛋白酶體被大量降解，I-kB與NF-kB結(jié)合使其活性得到有效抑制，細(xì)胞增殖相關(guān)基因表達(dá)受到抑制，白細(xì)胞介素6（IL-6）等骨髓瘤細(xì)胞生長因子以及黏附分子表達(dá)減少，最終使骨髓瘤細(xì)胞凋亡。

Richardson等2003年報道了硼替佐米治療202例難治、復(fù)發(fā)性多發(fā)性骨髓瘤病人，193例可評價療效，完全緩解率為4%，接近完全緩解率（nCR）為6%，部分緩解率為18%，輕微緩解率為7%，穩(wěn)定率為24%。Richardson等2005年又報道了國際APEX試驗小組比較硼替佐米與大劑量地塞米松治療669例復(fù)發(fā)多發(fā)性骨髓瘤病人的隨機(jī)性研究，其總有效率分別是43%和18%。

二膦酸鹽是內(nèi)源性的焦磷酸鹽類似物，與骨有高度親和力，能夠抑制破骨細(xì)胞成熟和移動至骨表面，減少破骨細(xì)胞對骨小梁的溶解和破壞。因此，能阻止腫瘤引起的溶骨性病變，減少骨吸收，減輕疼痛及由骨轉(zhuǎn)移所致的高鈣血癥及其并發(fā)癥。腫瘤細(xì)胞導(dǎo)致骨質(zhì)破壞，而被破壞的骨質(zhì)釋放的細(xì)胞因子或生長因子又能刺激腫瘤細(xì)胞的活性和生長，二膦酸鹽類藥物均能夠通過誘導(dǎo)破骨細(xì)胞和腫瘤細(xì)胞凋亡來阻斷這種作用，減慢骨轉(zhuǎn)移的發(fā)生和發(fā)展。同時，二膦酸鹽還不僅干擾骨髓微環(huán)境抑制間質(zhì)細(xì)胞的生存，而且阻止?jié){細(xì)胞和間質(zhì)細(xì)胞的聯(lián)系。Ochiai等2005年報道應(yīng)用二膦酸鹽、沙利度胺、地塞米松聯(lián)合方案治療12例復(fù)發(fā)、難治性多發(fā)性骨髓瘤病人，結(jié)果緩解率為78%，溶骨性疼痛癥狀于治療一周期后迅速改善。此方案是可行且有希望的治療方案。