促血小板生成劑:ITP治療新希望

在2007年美國血液病學(xué)會(huì)(ASH)年會(huì)上,促血小板生成劑治療特發(fā)性血小板減少性紫癜(ITP)成為出凝血領(lǐng)域的熱點(diǎn)話題。在繼續(xù)教育講座中,美國紐約長(zhǎng)老會(huì)醫(yī)院Bussel就此做了較系統(tǒng)的介紹,另有十余項(xiàng)相關(guān)研究以會(huì)議報(bào)告和摘要的形式進(jìn)行了交流。

背景:ITP治療沿革

長(zhǎng)期以來,特發(fā)性血小板減少性紫癜(ITP)一直被定義為因循環(huán)抗血小板自身抗體加速血小板破壞而導(dǎo)致的自身免疫病。因此,治療ITP主要立足于抑制血小板破壞,首選糖皮質(zhì)激素治療,無效者行脾切除,若兩者均無效,則視為難治性ITP。1996年,ASH的ITP診療指南推薦將靜脈免疫球蛋白(IVIG)、靜脈抗D球蛋白(IV anti-D)、切除副脾、大劑量糖皮質(zhì)激素、雄激素和其他免疫抑制劑用于難治性ITP的治療。近10年來,又先后加上了利妥昔單抗(抗CD20單抗)和其他一些新的免疫抑制劑,但療效大多不滿意。實(shí)際上,多數(shù)慢性ITP患者骨髓中存在巨核細(xì)胞增多伴成熟障礙。最近研究證實(shí),ITP時(shí)血小板生成減少,而患者血中血小板生成素(TPO)水平并因此而增加。另外,自身抗體介導(dǎo)下,巨核細(xì)胞受損并降低了對(duì)TPO的反應(yīng)性。因此,TPO及其受體激動(dòng)劑有望成為慢性ITP的治療新選擇。

促血小板生成劑治療ITP發(fā)展歷程

體內(nèi)天然的血小板生成素(TPO)可與巨核細(xì)胞的血小板生成素受體(TPOR)c-mpl結(jié)合,調(diào)節(jié)巨核細(xì)胞分化和血小板生成。1994年TPO得以克隆后,第一代促血小板生成劑隨即研制成功,并很快進(jìn)入臨床試驗(yàn),受試者為接受化療的腫瘤患者和正常獻(xiàn)血人員。此后不久,免疫原低、分子量小的第二代促血小板生成劑——TPOR激動(dòng)劑問世。

第一代制劑主要有兩種,一是在大腸桿菌中表達(dá)且經(jīng)聚聚乙二醇(PEG)修飾的重組人巨核細(xì)胞生長(zhǎng)和發(fā)育因子(PEG-rhMGDF),二是在中國倉鼠卵巢細(xì)胞中表達(dá)的全長(zhǎng)糖基化重組人血小板生成素(rhTPO)。國外沒有第一代促血小板生成劑治療慢性ITP的大宗病例報(bào)告。由于Ⅰ/Ⅱ期臨床試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)PEG-rhMGDF給藥后可產(chǎn)生中和性抗體,能與內(nèi)源性TPO起交叉反應(yīng)并導(dǎo)致持久性血小板減少,美國已停止對(duì)其進(jìn)行臨床試驗(yàn)。由于多種原因,美國在完成rhTPOⅠ/Ⅱ期臨床試驗(yàn)后也駐足不前。目前全球僅在中國有rhTPO上市。國內(nèi)一項(xiàng)多中心開放試驗(yàn)表明,rhTPO治療成人慢性難治性ITP(病程>6個(gè)月,正規(guī)糖皮質(zhì)激素+達(dá)那唑、免疫抑制劑治療或脾切除無效,血小板計(jì)數(shù)<30×109/L),近期有效(血小板升至50×109/L或較原水平升高30×109/L以上)率為85.3%(70/82例)。該研究組現(xiàn)正在進(jìn)行多中心隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)。第二代促血小板生成劑中,只有AMG531和eltrombopag完成了Ⅲ期臨床試驗(yàn)。

AMG531臨床試驗(yàn)結(jié)果

AMG531結(jié)構(gòu)中含有能與TPOR結(jié)合的四肽結(jié)構(gòu)域。在美國麻省總醫(yī)院Kuter等完成的Ⅲ期臨床試驗(yàn)中,62例未切脾的慢性ITP患者(血小板基礎(chǔ)值平均為18.3×109/L)隨機(jī)分入AMG531組和安慰劑組。AMG531組用藥劑量為從每周一次1μg/kg起酌情調(diào)整劑量,共給藥24周,血小板計(jì)數(shù)目標(biāo)值為(50~200)×109/L。AMG531組和安慰劑組的持續(xù)有效(療程后8周內(nèi)血小板計(jì)數(shù)≥50×109/L的持續(xù)時(shí)間≥6周)率分別為61%和4.8%(P<0.0001),總有效率(持續(xù)有效率+短期有效率)分別為87.8%和14.3%,需其他解救治療的比例分別為17.1%和61.9%(P=0.0004)。無嚴(yán)重不良事件發(fā)生,未檢測(cè)到抗TPO和抗AMG531中和性抗體。

另一項(xiàng)試驗(yàn)結(jié)果由美國華盛頓大學(xué)Gernsheimer報(bào)告。63例脾切除后慢性ITP患者的分組、治療方案和療效判斷標(biāo)準(zhǔn)同上一試驗(yàn)。AMG531組的總有效率為78%,持續(xù)有效率為38%。1例患者發(fā)生血栓,1例患者出現(xiàn)骨髓網(wǎng)狀纖維化。安慰劑組治療均無效。

此外,Bussel以摘要形式報(bào)告了AMG531治療的長(zhǎng)期安全性和有效性結(jié)果。共136例患者入組,AMG531起始劑量為1μg/kg,根據(jù)血小板反應(yīng)調(diào)整劑量。22例患者用藥已超過96周,最長(zhǎng)達(dá)122周。常見不良事件為頭痛(31%)、乏力(24%)、腹瀉(24%)、鼻衄(23%)、鼻咽炎(21%)和關(guān)節(jié)痛(20%),發(fā)生率與劑量無顯著相關(guān)性。11例患者發(fā)生嚴(yán)重不良事件,其中值得注意的是:骨髓網(wǎng)狀纖維化4例,停藥后網(wǎng)狀纖維增生減退;血栓3例,其中1例為顱內(nèi)血栓伴視乳頭水腫和短暫性失明。1例患者出現(xiàn)抗AMG531中和性抗體,但與TPO無交叉反應(yīng),停藥4個(gè)月后抗體轉(zhuǎn)陰。112例(82%)患者治療有效(血小板計(jì)數(shù)≥50×109/L,且較基礎(chǔ)值升高至少1倍)。中位起效時(shí)間為2周,自試驗(yàn)開始4周起,每周處于有效標(biāo)準(zhǔn)內(nèi)的患者比例穩(wěn)定在52%~73%。原先合用的其他治療藥物大多停用或減量。

Eltrombopag有效性和安全性數(shù)據(jù)

Eltrombopag是一種口服的小分子TPOR激動(dòng)劑。Bussel等在118例成人慢性難治性ITP患者(血小板計(jì)數(shù)≤30×109/L,50%接受過脾切除)中進(jìn)行了一項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)?；颊叻譃?0mg、50mg和75mg三個(gè)eltrombopag劑量組,均每日空腹服用該藥一次。治療有效標(biāo)準(zhǔn)為接受治療6周后血小板計(jì)數(shù)≥50×109/L。Eltrombopag三個(gè)劑量組的有效率分別為28%、70%和81%,第43天血小板計(jì)數(shù)中位值分別為26×109/L、128×109/L和183×109/L。安慰劑組的有效率僅為11%,第43天的血小板計(jì)數(shù)中位值為16×109/L。

Bussel還以摘要報(bào)告了eltrombopag的長(zhǎng)期安全性結(jié)果。96例患者入選試驗(yàn),eltrombopag劑量為25~75mg/d。可評(píng)估病例84例,中位治療時(shí)間為151天。61例患者入選時(shí)血小板計(jì)數(shù)<30×109/L,其中73%有效(血小板升至≥50×109/L),16%患者至少有一次血小板計(jì)數(shù)≥400×109/L。94例患者至少服用過一次eltrombopag,32%出現(xiàn)與藥物相關(guān)的不良事件,其中最常見的是頭痛(20%)。

應(yīng)用前景和潛在問題

除ITP外,第二代促血小板生成劑的未來應(yīng)用范圍還包括化療和移植相關(guān)的血小板減少、丙型肝炎病毒(HCV)和人類免疫缺陷病毒(HIV)等病毒相關(guān)的血小板減少、依賴血小板輸注的骨髓增生異常綜合征(MDS)、遺傳性血小板減少癥、新生兒血小板減少癥和正常獻(xiàn)血人員。

需高度警惕的是,第二代促血小板生成劑有引發(fā)血栓和導(dǎo)致不可逆骨髓網(wǎng)狀纖維增生的潛在危險(xiǎn)。原因在于,此類藥物不僅升高血小板計(jì)數(shù),而且可誘導(dǎo)血小板活化,另外也不排除引起高凝傾向的可能。骨髓網(wǎng)狀纖維增生可能與藥物促使巨核細(xì)胞分泌某些生長(zhǎng)因子(如轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子β)相關(guān)。