他汀類藥物治療自身免疫性疾病前景樂(lè)觀

他汀類藥物是一種有效降低膽固醇的藥物，目前已經(jīng)被廣泛地運(yùn)用于降低升高的脂質(zhì)水平和心血管的危險(xiǎn)度。隨著研究的深入，近年來(lái)許多證據(jù)表明，他汀類藥物除了明確的降低膽固醇作用之外，還發(fā)揮著許多非調(diào)脂作用，包括抑制炎癥介質(zhì)的釋放和血小板的聚集、改善血管內(nèi)皮功能、穩(wěn)定動(dòng)脈粥樣硬化斑塊、抑制系膜細(xì)胞增生、抗炎和免疫調(diào)節(jié)反應(yīng)等。炎癥在許多疾病的發(fā)生發(fā)展過(guò)程中起著關(guān)鍵作用，應(yīng)用他汀類藥物進(jìn)行臨床抗炎治療日益受到重視，這種抗炎作用可能對(duì)患有自身免疫性疾病患者的治療有著較為樂(lè)觀的應(yīng)用前景。

具有免疫調(diào)節(jié)和抗炎作用

有研究證明，他汀類藥物能降低干擾素對(duì)所謂的非專職抗原提呈細(xì)胞例如巨噬細(xì)胞或內(nèi)皮細(xì)胞在主要組織相容性復(fù)合物Ⅱ（MHCⅡ）的表達(dá)，尤其能降低返式作用子Ⅱ的表達(dá)。通過(guò)下調(diào)MHCⅡ類抗原表達(dá)，能在體內(nèi)抑制1型輔助性T細(xì)胞（Th1細(xì)胞）的活化，從而減少致炎性細(xì)胞因子的產(chǎn)生，相應(yīng)抑制T細(xì)胞產(chǎn)生和白介素（IL）-2釋放。

他汀類藥物對(duì)于Th1介導(dǎo)的自身免疫性疾病可能具有較好的免疫調(diào)節(jié)作用。這些自身免疫性疾病包括多發(fā)性硬化癥（MS）、類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎（RA）、系統(tǒng)性紅斑狼瘡（SLE）等。對(duì)RA患者外周血和滑液中的單個(gè)核細(xì)胞刺激實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示，辛伐他汀對(duì)干擾素-γ分泌的抑制呈劑量依賴性，提示他汀類藥物在炎性關(guān)節(jié)病中影響了Th1型免疫反應(yīng)，因此可能對(duì)炎性關(guān)節(jié)炎有治療作用。

研究表明，普伐他汀和辛伐他汀能夠抑制體外培養(yǎng)的淋巴細(xì)胞的功能，可調(diào)節(jié)T細(xì)胞的活性。有學(xué)者認(rèn)為，免疫調(diào)節(jié)作用可能是他汀類藥物除降脂以外新的藥理作用。他汀類藥物可能成為一種新的免疫抑制劑，用于炎性疾病的治療。

一項(xiàng)最新的對(duì)II型膠原誘導(dǎo)型關(guān)節(jié)炎（CIA）動(dòng)物實(shí)驗(yàn)顯示，低于降脂劑量的辛伐他汀有明顯的預(yù)防和治療關(guān)節(jié)炎作用。在關(guān)節(jié)炎發(fā)病前應(yīng)用辛伐他汀，關(guān)節(jié)炎發(fā)病率和關(guān)節(jié)炎指數(shù)均下降；而在發(fā)病后應(yīng)用辛伐他汀，關(guān)節(jié)腫脹數(shù)和關(guān)節(jié)炎指數(shù)亦較對(duì)照組顯著減少。組織研究結(jié)果顯示，受累關(guān)節(jié)滑膜增生、炎性細(xì)胞浸潤(rùn)和骨侵蝕程度均較對(duì)照組減輕。

研究還表明，正常血脂水平大鼠給予羅蘇伐他汀能明顯抑制凝血酶誘導(dǎo)的白細(xì)胞的變形、黏附和遷移；口服辛伐他汀能顯著減輕大鼠足趾炎癥反應(yīng)腫脹度和足墊水腫的形成等等。

最新臨床研究發(fā)現(xiàn)，普伐他汀、辛伐他汀和阿伐他汀均有顯著降低C反應(yīng)蛋白（CRP）水平的作用，這就為他汀類藥物具有抗炎作用的理論提供了證據(jù)。近年來(lái)許多臨床研究結(jié)果顯示，他汀類藥物具有降低心血管風(fēng)險(xiǎn)和減弱RA活動(dòng)度的雙重作用。辛伐他汀可用于治療頑固性RA，具有抗炎效應(yīng)，獨(dú)立于降脂作用，包括抑制炎性細(xì)胞向病變處的遷移以及大量炎癥因子的釋放，降低患者急性CRP和紅細(xì)胞沉降率（ESP）的水平及減輕關(guān)節(jié)腫脹指數(shù)等作用。

目前研究表明，他汀類藥物抗炎作用可能與以下機(jī)制有關(guān)：抑制炎癥細(xì)胞聚集；抑制炎癥細(xì)胞與內(nèi)皮細(xì)胞黏附；抑制炎癥細(xì)胞生長(zhǎng)、活性與細(xì)胞因子分泌；增加內(nèi)皮細(xì)胞一氧化氮生成，保護(hù)內(nèi)皮功能。

臨床研究顯現(xiàn)良好效果

RA患者應(yīng)用他汀類藥物的研究表明，對(duì)于常規(guī)治療但療效不佳的患者應(yīng)用他汀類藥物治療有良好的療效。最近研究表明，運(yùn)用隨機(jī)雙盲安慰劑對(duì)照試驗(yàn)研究阿伐他汀對(duì)RA住院患者的療效，結(jié)果顯示，阿伐他汀能降低RA的活動(dòng)度，可能成為抗風(fēng)濕病治療領(lǐng)域新的藥物。

一項(xiàng)隨機(jī)雙盲安慰劑對(duì)照研究發(fā)現(xiàn)，20例RA患者應(yīng)用阿伐他汀40毫克每日1次持續(xù)治療6個(gè)月，平均疾病活動(dòng)度評(píng)分較安慰劑組得到明顯改善，治療組的CRP和ESP較安慰劑組分別下降50%和28%，關(guān)節(jié)腫脹指數(shù)也較前得到改善。

在他汀類藥物對(duì)SLE及其他自身免疫性疾病治療的最新研究中，18例SLE患者每日給予辛伐他汀10~20毫克，連續(xù)治療3個(gè)月，對(duì)照組13例SLE患者未接受他汀類藥物治療，結(jié)果顯示，治療組SLE患者血清中IL-15水平較對(duì)照組均明顯下降，且活化的T細(xì)胞的比例也明顯降低；辛伐他汀80毫克治療MS患者6個(gè)月，能夠較好地降低核磁共振影像學(xué)上的損傷。

綜上所述，他汀類藥物作為治療高膽固醇血癥和冠心病的常用藥物，在臨床上有肯定的療效。隨著臨床實(shí)踐的應(yīng)用，他汀類藥物的抗炎和免疫調(diào)節(jié)作用日益受到重視。目前，對(duì)于自身免疫性疾病的治療，國(guó)內(nèi)外尚無(wú)特效藥。而生物制劑又價(jià)格昂貴，還不能被普遍應(yīng)用，因此，他汀類藥物可能成為新一類抗炎藥物而被應(yīng)用。目前還不明確是否所有他汀類藥物都具有抗炎效應(yīng)，這仍然需要大量的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)、體外實(shí)驗(yàn)及臨床數(shù)據(jù)的支持，尤其是在大力提倡循證醫(yī)學(xué)的今天，我們?nèi)匀恍枰ㄟ^(guò)不斷的探索來(lái)進(jìn)一步明確他汀類藥物的抗炎作用機(jī)制和規(guī)律、毒副作用及合適的劑量。他汀類藥物作為老藥新用，能夠抑制炎癥因子的釋放，不僅價(jià)格適宜，而且具有較好的療效，將為臨床治療風(fēng)濕性疾病提供一種嶄新的治療方法。