關(guān)注吸入型胰島素所致肺部風(fēng)險(xiǎn)

繼去年10月美國(guó)輝瑞公司宣布停售其胰島素干粉吸入劑Exubera半年之后，4月9日，美國(guó)食品藥品管理局（FDA）發(fā)出警告，Exubera可能導(dǎo)致肺癌風(fēng)險(xiǎn)，輝瑞也更新了該產(chǎn)品的標(biāo)簽，增加了關(guān)于在使用此藥的患者中觀察到肺癌病例的警告語(yǔ)。對(duì)吸入型胰島素安全性的新一輪關(guān)注之潮再次掀起。

爭(zhēng)議早存

Exubera應(yīng)用于肺部是否安全其實(shí)早已是關(guān)注的焦點(diǎn)。該產(chǎn)品上市前，即有臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)顯示其有引起肺癌的危險(xiǎn)性。正因其安全性數(shù)據(jù)不盡如人意，Exubera的上市申請(qǐng)遲至2006年由歐洲藥物管理局（EMEA）通過(guò)后，才獲得FDA的批準(zhǔn)。在批準(zhǔn)該產(chǎn)品上市時(shí)，F(xiàn)DA的專家咨詢小組就號(hào)召對(duì)其進(jìn)一步研究，以考察其在有潛在肺臟疾病患者中的安全性，并對(duì)適用人群范圍作了一些使用限制，如肺部疾病病情不穩(wěn)定或無(wú)法控制的患者不能使用，吸煙或戒煙6個(gè)月內(nèi)的患者不可使用，哮喘、氣管炎、肺氣腫患者不推薦使用；在使用過(guò)程中需要進(jìn)行肺功能檢查等。去年6月舉行的美國(guó)糖尿病協(xié)會(huì)年會(huì)上，Exubera的長(zhǎng)期安全性仍然是受普遍關(guān)注的議題。

而輝瑞公司也曾就Exubera的長(zhǎng)期安全性公布了一項(xiàng)歷時(shí)8年的Ⅲ期臨床試驗(yàn)結(jié)果，但由于患者數(shù)量太少，對(duì)照組中的患者沒(méi)能堅(jiān)持兩年以上而無(wú)法提供可以進(jìn)行長(zhǎng)期比較的對(duì)照組數(shù)據(jù)，以及肺功能檢測(cè)目前并無(wú)標(biāo)準(zhǔn)化程序等原因，長(zhǎng)期使用吸入型胰島素患者的肺功能受影響程度與注射胰島素患者相比究竟有多大差異，還難有定論。

去年10月，輝瑞公司做出停售Exubera的決定時(shí)，雖然強(qiáng)調(diào)其主要原因是商業(yè)運(yùn)作的不佳，而并非安全性問(wèn)題，然而，其肺部安全性一直被業(yè)界人士質(zhì)疑。

最近，輝瑞公司宣稱，臨床試驗(yàn)結(jié)果顯示，在使用Exubera治療的4740個(gè)患者中，出現(xiàn)6例新發(fā)原發(fā)性肺癌病例，而對(duì)照組4292人中只有1例。同時(shí)，在對(duì)該藥的上市后再評(píng)價(jià)研究中，也出現(xiàn)了1例新發(fā)肺癌。為此，輝瑞公司更新了產(chǎn)品標(biāo)簽，增加了在服藥患者中觀察到肺癌病例的警示。但由于所有肺癌患者均有吸煙史，而且目前被觀察到的病例太少，還不能確定患肺癌是否與使用Exubera有明確的因果關(guān)系。

可能誘因

上海醫(yī)藥工業(yè)研究院的金方教授從事吸入劑的研發(fā)已有十余年,她分析認(rèn)為，干粉吸入型胰島素對(duì)肺的危害可能和以下三個(gè)因素有關(guān)。

首先是其長(zhǎng)期應(yīng)用造成的損傷。全方教授指出，糖尿病患者需要長(zhǎng)期給藥，肺部吸入并非是長(zhǎng)期給藥的常規(guī)途徑。由于肺部既屬于機(jī)體的開(kāi)放性器官，又是循環(huán)系統(tǒng)進(jìn)行氣體交換的重要場(chǎng)所，功能十分重要，但同時(shí)它又是比較敏感的部位，容易遭受侵襲而受到損害，當(dāng)空氣中的粉塵微粒、各種病原體及各種化學(xué)物質(zhì)的毒性和數(shù)量超過(guò)肺本身的免疫防御能力或產(chǎn)生超敏反應(yīng)時(shí)，均可導(dǎo)致毒性反應(yīng)。臨床研究也發(fā)現(xiàn)，藥物及輔料等對(duì)氣管、支氣管或肺泡的輕微影響，均可能在長(zhǎng)期給藥過(guò)程中對(duì)肺功能造成損傷。比較其他吸入劑，如治療哮喘等疾病的產(chǎn)品多是在疾病發(fā)作時(shí)才給予應(yīng)用，時(shí)間較短，胰島素吸入劑卻要每天給藥3~4次，長(zhǎng)期使用，反復(fù)刺激對(duì)肺部的安全性自然存在不利作用。

其次，輔料的影響也不可忽視。由于肺部不同于消化道，無(wú)法進(jìn)入體循環(huán)的藥物和輔料較難被清除出體外，長(zhǎng)期積累勢(shì)必造成不良影響。因此，金方教授一直強(qiáng)調(diào)這樣的觀點(diǎn)，在肺部給藥中，所用的輔料種類和用量要盡可能地少，如果必須要用，也應(yīng)是人體可接受的，并盡可能通過(guò)制劑手段減少輔料進(jìn)入支氣管以下的部位，以減少對(duì)肺部的損害。Exubera是胰島素與輔料形成的共聚物微粉，進(jìn)入肺部時(shí)所產(chǎn)生的不良影響當(dāng)然也就大于單純的胰島素。雖然Exubera在設(shè)計(jì)時(shí)注重釋藥的安全性，沒(méi)有使用滲透促進(jìn)劑，但還是添加了兩種主要的輔料——常規(guī)吸入劑中不太常用的甘露醇和檸檬酸。金方教授解釋，甘露醇常用于注射劑，可溶于水，不會(huì)造成滲透壓、pH值的明顯變化，一般比較穩(wěn)定和安全。檸檬酸則，它是泡騰片常用的輔料，由于它是酸性物質(zhì)，聚積于局部可能會(huì)改變微環(huán)境的生理狀態(tài)，長(zhǎng)期應(yīng)用有可能對(duì)肺部有所刺激。

另外，金方教授還提到，多肽藥物本身也可能會(huì)增加肺部的風(fēng)險(xiǎn)。胰島素是一種多肽，盡管Exubera為重組人胰島素，但在正常生理狀態(tài)下，胰島素是進(jìn)入體循環(huán)或貯存于肝臟的，因而存在于肺部的吸入胰島素對(duì)于肺組織而言則相當(dāng)于“異體蛋白”，有可能會(huì)引起肺部的氣道高反應(yīng)。這就提示我們?cè)谶x擇吸入給藥的藥物時(shí)，要權(quán)衡利弊。她認(rèn)為，對(duì)于治療肺部本身疾病，的提倡以肺部途徑給藥，而要通過(guò)肺部給藥發(fā)揮全身治療作用、并需長(zhǎng)期使用的，則對(duì)其安全性提出了更高的要求，需要充分考慮其風(fēng)險(xiǎn)和收益。

警示猶在

繼輝瑞之后，禮來(lái)公司和諾和諾德公司今年也中止吸入型胰島素的研發(fā)計(jì)劃。這再次警示，新藥研發(fā)是一項(xiàng)難克之戰(zhàn)，前方隨時(shí)可能出現(xiàn)險(xiǎn)情。

金方教授再次強(qiáng)調(diào)，在新藥的研發(fā)過(guò)程中，必須把新藥的安全性作為首要考慮因素，并給予高度重視，這直接導(dǎo)致在研發(fā)過(guò)程中考慮選擇什么藥物，選擇什么輔料，進(jìn)行全盤(pán)規(guī)劃。而對(duì)于多肽藥物吸入用藥的研究，她本人一直堅(jiān)持認(rèn)為，此領(lǐng)域仍是國(guó)際藥劑學(xué)的研究熱點(diǎn)，依然很有前途的，只是“我們所做的工作應(yīng)該更多、更扎實(shí)?！?/p>

“不應(yīng)過(guò)早蓋棺定論”也許是Exubera最恰如其分的墓志銘，因?yàn)槟壳鞍l(fā)現(xiàn)的所有使用Exubera的肺癌患者均有一個(gè)共同點(diǎn)——即具備吸煙史，其肺部的功能、胰島素吸入水平自然不能和未吸煙的適用人群相比，加之觀察到的病例數(shù)太少，兩者的因果關(guān)系并未最終明確。

此外，另一家吸入型胰島素開(kāi)發(fā)者M(jìn)annKind公司還依然堅(jiān)持著，其吸入型胰島素Technosphere已進(jìn)入了糖尿病治療的三期臨床試驗(yàn)階段。他們近日重申，將繼續(xù)致力于該產(chǎn)品的開(kāi)發(fā)。