血液安全：基于FDA關(guān)鍵路徑計(jì)劃的機(jī)遇和挑戰(zhàn)

新的科學(xué)發(fā)現(xiàn)和技術(shù)通過(guò)創(chuàng)新產(chǎn)品為醫(yī)療事業(yè)的發(fā)展和公眾健康的提升創(chuàng)造了機(jī)會(huì)，然而，新產(chǎn)品和技術(shù)也給法規(guī)帶來(lái)了挑戰(zhàn)。美國(guó)食品藥品管理局（FDA）近幾年啟動(dòng)了“關(guān)鍵路徑計(jì)劃”，目的是使規(guī)章中的科學(xué)概念和科學(xué)工具更具現(xiàn)代化，以適應(yīng)21世紀(jì)的挑戰(zhàn)。在日前出版的《今日藥物發(fā)現(xiàn)》中，F(xiàn)DA有關(guān)人員撰文介紹了在FDA生物制品評(píng)價(jià)和研究中心（CBRR）的血液制品研究和審查中心（OBRR）進(jìn)行的關(guān)鍵路徑計(jì)劃研究，闡述了該研究如何被用于致力于血液和血液制品面臨的機(jī)遇和挑戰(zhàn)。

FDA通過(guò)科學(xué)引導(dǎo)法規(guī)在醫(yī)療產(chǎn)品等的發(fā)展中扮演了一個(gè)獨(dú)特角色。自從2004年FDA的“關(guān)鍵路徑計(jì)劃”啟動(dòng)以來(lái)，OBRR積極致力于與血液及血液制品的安全、有效、質(zhì)量有關(guān)的關(guān)鍵路徑研究。

基于目前血液及血液制品安全性的諸多挑戰(zhàn)，其關(guān)鍵路徑研究仍然存在新的機(jī)遇，OBRR已經(jīng)確定了6個(gè)優(yōu)先研究領(lǐng)域：血液成分、血液衍生產(chǎn)品及其類似產(chǎn)品包括血液替代產(chǎn)品等的臨床前評(píng)價(jià)預(yù)測(cè)模型的開(kāi)發(fā)；病原體檢測(cè)的綜合性平臺(tái)和高靈敏度方法，包括出現(xiàn)在感染性疾病和生物恐怖中的基因變異；用于標(biāo)準(zhǔn)化檢測(cè)的感染試劑目錄的擬定，以及用于批量產(chǎn)品生產(chǎn)標(biāo)準(zhǔn)等的開(kāi)發(fā)；血液和血液制品中使病原體減少和失活的新方法；開(kāi)發(fā)評(píng)價(jià)生物恐怖和傳染性疾病中的免疫球蛋白有效性的方法；為保證血液成分和血液衍生產(chǎn)品和類似產(chǎn)品，包括血液替代產(chǎn)品的有效、質(zhì)量、毒性和一致性，開(kāi)發(fā)和評(píng)價(jià)基于蛋白質(zhì)和基因的生物標(biāo)記物。

預(yù)測(cè)攜氧治療劑安全性的動(dòng)物模型

基于血紅蛋白的氧載體（HBOC）溶液能夠作為潛在的治療劑，在高級(jí)醫(yī)學(xué)救護(hù)如創(chuàng)傷修復(fù)方面具有巨大的應(yīng)用潛力。然而，目前所有被研究的產(chǎn)品都是高毒性的，在動(dòng)物身上所進(jìn)行的研究到臨床試驗(yàn)階段并未獲得預(yù)期的安全性和有效性，因此，找到更適合的預(yù)測(cè)HBOC安全性的動(dòng)物模型和生物標(biāo)記物以在人類身上獲得預(yù)期效果，對(duì)于促進(jìn)患者醫(yī)療服務(wù)的成功至關(guān)重要。

關(guān)鍵路徑計(jì)劃啟動(dòng)后，OBRR的科研人員做了大量的工作，對(duì)HBOC的毒性有了較多的了解——其毒性與NO結(jié)合物、抑制血管舒張、氧化反應(yīng)導(dǎo)致的彌散性血管損害等相關(guān)。此外，科研人員最近還描述了缺乏這種獨(dú)特的HBOC作用的結(jié)構(gòu)基礎(chǔ)，并且已經(jīng)認(rèn)識(shí)到對(duì)于HBOC毒性研究更合適的動(dòng)物模型是幾內(nèi)亞豬而不是鼠。

檢測(cè)血液中多種病原體的方法

對(duì)血液和血漿的捐獻(xiàn)者要常規(guī)篩查幾種傳染性物質(zhì)，新檢測(cè)技術(shù)的應(yīng)用已經(jīng)不斷提高了血液的安全性。與常規(guī)的檢測(cè)方法相比較，自從2000年核酸擴(kuò)增技術(shù)（NAT）用于人類免疫缺陷病毒-1（HIV-1）和丙肝病毒（HCV）后，大大降低了這些病毒通過(guò)輸血傳染的風(fēng)險(xiǎn)。而且，篩查實(shí)驗(yàn)費(fèi)用和復(fù)雜性的增長(zhǎng)已經(jīng)促使通過(guò)一個(gè)實(shí)驗(yàn)來(lái)檢測(cè)多種傳染性物質(zhì)方法的開(kāi)發(fā)成為可能。同時(shí)，發(fā)展這一綜合性的實(shí)驗(yàn)平臺(tái)還能夠快速檢測(cè)正在出現(xiàn)的傳染性疾病物質(zhì)，包括潛在的生物恐怖物質(zhì)，后者也和血液安全性有關(guān)。

目前，OBRR的科研人員已經(jīng)試驗(yàn)了一種基于芯片的綜合方法，可以同時(shí)檢測(cè)和辨別HBV、HCV、HIV-1以及其他存在于人體血液樣本中的大量傳染性物質(zhì)。此外，相似的基于納米粒的二喹啉甲酸(BCA)檢測(cè)法用于HIV-1p24抗原的檢測(cè)研究也在進(jìn)行。先前的研究已經(jīng)表明，HIV-1p24抗原的BCA檢測(cè)法可能為早期檢測(cè)HIV-1感染提供一種敏感工具。

改進(jìn)西尼羅河病毒的檢測(cè)方法

西尼羅河病毒是通過(guò)血液傳播的，在血液供應(yīng)中通常要篩查這種病毒。然而在某些情況下，獻(xiàn)血者體內(nèi)這種病毒的水平較低以致于無(wú)法被檢測(cè)出來(lái)，由此通過(guò)獻(xiàn)血就會(huì)導(dǎo)致受血者感染上西尼羅河病毒。

為此，OBRR的一位科研人員測(cè)定出在血液樣本中西尼羅河病毒的主要成分和紅細(xì)胞相關(guān)，因此不必通過(guò)NAT檢測(cè)血漿樣本。這項(xiàng)發(fā)現(xiàn)提供了這種可能性，即如果NAT方法被用于獻(xiàn)血者的整個(gè)血液樣本而不是血漿，那么通過(guò)輸血導(dǎo)致西尼羅河病毒傳播的風(fēng)險(xiǎn)則可能進(jìn)一步降低。

檢測(cè)生物制品中TSE物質(zhì)的方法

幾種傳染性海綿狀腦?。═SE）能夠?qū)е氯祟愔旅哪X部疾病，這些疾病為醫(yī)源性感染，包括使用垂體激素、腎移植和輸血，此外還包括使用一些外科器械。因此，研究這個(gè)領(lǐng)域?qū)SE敏感的檢測(cè)方法和有效的清除措施是FDA關(guān)鍵路徑計(jì)劃的重中之重。

為此，OBRR的科研人員正在評(píng)估處于開(kāi)發(fā)中的用TSE試劑檢測(cè)潛在的人類和動(dòng)物感染的產(chǎn)品。這些檢測(cè)方法可以減少來(lái)源于疫苗、人類細(xì)胞和組織產(chǎn)品及血液制品的TSE風(fēng)險(xiǎn)，用以生產(chǎn)疫苗和其他生物制品的不同類型細(xì)胞TSE傳染的易感性研究也正在評(píng)價(jià)之中。此外，以不同的生產(chǎn)程序和清除方法來(lái)清除TSE傳染性的能力也在評(píng)價(jià)進(jìn)行。

評(píng)價(jià)免疫球蛋白效果的動(dòng)物模型

在天花疫情暴發(fā)中，易感人群需要使用牛痘免疫球蛋白（VIGIV）靜脈注射劑來(lái)治療對(duì)生命有威脅的天花接種時(shí)所產(chǎn)生的并發(fā)癥。然而，VIGIV防治牛痘的有效性在免疫缺乏和濕疹的人群中產(chǎn)生嚴(yán)重綜合征的能力還未在人類身上檢測(cè)過(guò)。

為此，在一項(xiàng)合作研究中，R的科研人員確認(rèn)靜脈注射用免疫球蛋白產(chǎn)品含有牛痘的中和抗體，并開(kāi)發(fā)了能夠證實(shí)VIGIV產(chǎn)品有效性的SCID小鼠模型。這些模型提供了一條使新VIGIV產(chǎn)品能夠獲得許可的路徑?？蒲腥藛T正在對(duì)動(dòng)物模型進(jìn)行細(xì)致的改進(jìn)，此外還在努力開(kāi)發(fā)相似的用于流感、炭疽等的免疫球蛋白產(chǎn)品。

相關(guān)鏈接：

FDA的關(guān)鍵路徑計(jì)劃

在最近幾年，F(xiàn)DA認(rèn)識(shí)到必須使過(guò)去用于評(píng)價(jià)醫(yī)療產(chǎn)品安全性、有效性和質(zhì)量的技術(shù)和方法更加現(xiàn)代化，因?yàn)橛糜谠u(píng)價(jià)醫(yī)療產(chǎn)品的安全性、有效性和一致性的規(guī)章科學(xué)不同于發(fā)現(xiàn)科學(xué)，后者能夠?yàn)殚_(kāi)發(fā)新藥、新生物制品和醫(yī)療器械提供新的想法，而前者可以通過(guò)排除導(dǎo)致科學(xué)不確定性的障礙而使新的安全的產(chǎn)品易于獲得。

2004年3月，F(xiàn)DA發(fā)布了一個(gè)名為“新醫(yī)療產(chǎn)品的關(guān)鍵路徑上的挑戰(zhàn)和機(jī)遇”的文件（關(guān)鍵路徑是指新藥、新生物制品及新醫(yī)療器械研發(fā)過(guò)程中的關(guān)鍵性環(huán)節(jié)）。FDA列舉了在新醫(yī)療產(chǎn)品研發(fā)過(guò)程中所面臨的困難和對(duì)最終結(jié)果的不可預(yù)測(cè)性，并呼吁通過(guò)共同的努力來(lái)改進(jìn)研發(fā)過(guò)程中所使用的科學(xué)工具，如體外實(shí)驗(yàn)、計(jì)算機(jī)模型、生物標(biāo)記物等，號(hào)召發(fā)現(xiàn)并優(yōu)先處理影響醫(yī)療產(chǎn)品研發(fā)的一些最緊迫的問(wèn)題，從而使當(dāng)代生物醫(yī)學(xué)基礎(chǔ)研究的重大成果能夠迅速轉(zhuǎn)為提高公眾健康的新醫(yī)療產(chǎn)品。FDA同時(shí)也認(rèn)識(shí)到通過(guò)與企業(yè)界、學(xué)術(shù)界、患者群體與健康相關(guān)的組織和其他聯(lián)邦機(jī)構(gòu)廣泛開(kāi)展特殊的關(guān)鍵路徑研究所帶來(lái)的機(jī)遇。2006年3月，F(xiàn)DA又發(fā)布了名為“關(guān)鍵路徑機(jī)遇清單”的后續(xù)報(bào)告，在其中介紹了76個(gè)具體的對(duì)新醫(yī)療產(chǎn)品研發(fā)有重要意義的領(lǐng)域。隨后，F(xiàn)DA公布了一份在2006年啟動(dòng)的40多個(gè)關(guān)鍵路徑研究，這些研究在下述6個(gè)領(lǐng)域被優(yōu)先發(fā)展：更好的評(píng)價(jià)工具；簡(jiǎn)化的臨床試驗(yàn)；生物信息學(xué)的利用；21世紀(jì)的產(chǎn)業(yè)化生產(chǎn)；開(kāi)發(fā)針對(duì)公共衛(wèi)生健康急需的產(chǎn)品；獨(dú)特的高風(fēng)險(xiǎn)人群用產(chǎn)品。