治療狼瘡性腎炎應(yīng)考慮病理分型——多種新型免疫抑制劑可供選擇

狼瘡性腎炎（LN）是我國最常見的繼發(fā)性腎小球腎炎之一，其臨床診治十分復(fù)雜。在日前召開的首屆中國腎臟內(nèi)科醫(yī)師年會上，上海第二醫(yī)科大學(xué)附屬瑞金醫(yī)院陳楠教授就說：“能掌握狼瘡性腎炎的話，基本上就掌握了一部腎臟病學(xué)。”她指出，對此病要考慮病理分型，重視個體化治療；生物性免疫抑制劑治療此病具有廣闊的應(yīng)用前景。

根據(jù)病理分型進(jìn)行個體化藥物治療

據(jù)統(tǒng)計，約3%~9%系統(tǒng)性紅斑狼瘡（SLE）患者以腎臟受累為惟一首發(fā)表現(xiàn)。出現(xiàn)腎臟損害臨床表現(xiàn)者占SLE患者的35%~90%；如果結(jié)合免疫病理檢查，則幾乎所有SLE患者均有不同程度的腎臟受累。

按照病理類型，LN可分為六類。陳楠教授指出，應(yīng)根據(jù)臨床表現(xiàn)、腎組織病理類型制定不同的治療方案。腎組織病理類型有助于判斷預(yù)后和制定治療方案，合理地選擇免疫抑制劑。

對無明顯腎臟受累表現(xiàn)、腎組織病呈I型（微小病變性）者，如僅有免疫血清學(xué)檢查異常，一般不需要強(qiáng)有力的激素和免疫抑制劑治療，建議密切隨訪病情變化。有皮膚或關(guān)節(jié)病變時可給予羥氯喹；

對臨床呈輕型伴全身輕度表現(xiàn)、病理呈II型（系膜增生性）者，給予中小劑量激素；

對III型（局灶性）中活動性病灶較局限的病例采用中等劑量激素治療效果較好，而對較嚴(yán)重的III型病例，則采用與IV型相同的方法；

對III型和IV型（彌漫性），在活動指數(shù)高時應(yīng)分階段（誘導(dǎo)期和維持期）治療，對于有彌漫增生性損害和急性腎功能衰竭者，誘導(dǎo)期給予大劑量糖皮質(zhì)激素和免疫抑制劑治療；

對單純V型（膜性）一般不主張大劑量激素治療，多根據(jù)腎外表現(xiàn)調(diào)整激素劑量；

對VI型（晚期硬化性）病理以硬化為主，活動指標(biāo)不顯著時，以小劑量激素維持即可。

多種新型免疫抑制劑可供選擇

糖皮質(zhì)激素合并環(huán)磷酰胺（CTX）作為傳統(tǒng)的治療方案挽救了許多LN患者的生命，但部分重癥LN采用傳統(tǒng)方法治療無效。近年來有關(guān)LN的新藥臨床研究不斷開展，陳楠教授介紹了其中具有較顯著的作用的幾類新型免疫抑制劑。

嗎替麥考酚酯（MMF）治療LN成為近年的熱點(diǎn)之一，多項大規(guī)模隨機(jī)對照臨床研究表明，無論在誘導(dǎo)治療階段還是維持治療階段，MMF與CTX相比療效相當(dāng)，而肝功能損害、骨髓抑制、性腺抑制等不良反應(yīng)較少。陳楠教授認(rèn)為，MMF治療LN的適應(yīng)證為IV型LN以及其他類型中有活動病變者，它對以血管病變?yōu)橹鞯牟±眍愋童熜ё畲_切。此外，由于種族差異的存在，亞洲患者采用MMF治療的劑量不宜過大。不良反應(yīng)包括輕微脫發(fā)、腹瀉及感染等，帶狀皰疹病毒和巨細(xì)胞病毒感染較常見，多發(fā)生于用藥2~3個月時。因此，在此階段尤其應(yīng)嚴(yán)密觀察患者的體溫和呼吸道癥狀，一旦有感染跡象則立即將MMF減量或停用。

環(huán)孢素A（CsA）是一種強(qiáng)效的免疫抑制劑，但眾多不良反應(yīng)如肝損、腎毒性、高血壓等在一定程度上限制了其臨床應(yīng)用。它一般不作為LN治療的首選藥物，但在糖皮質(zhì)激素合并CTX治療無效時可以使用，使用時應(yīng)監(jiān)測血藥濃度及時調(diào)整藥物劑量，同時密切觀察肝腎功能指標(biāo)。

他克莫司（FK506）免疫抑制作用為CsA的10~100倍，不良反應(yīng)與CsA類似，但相對較輕，少數(shù)患者可發(fā)生糖代謝異常引起血糖升高。陳楠教授在一項FK506與CTX治療LN的隨機(jī)對照研究中發(fā)現(xiàn)，F(xiàn)K506減少蛋白尿作用早于CTX，用藥第四周尿蛋白即顯著下降，血白蛋白隨之明顯上升，而兩組患者的腎功能、血糖、血脂及明顯差異，觀察1年期間未見FK506組出現(xiàn)嚴(yán)重不良反應(yīng)。但在應(yīng)用過程中仍應(yīng)監(jiān)測血藥濃度，根據(jù)濃度調(diào)整藥物劑量。

來氟米特（LEF）系新型異惡唑類免疫抑制，早期僅用于治療類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎，近年來治療SLE和LN也取得了一定進(jìn)展。它可顯著降低患者的疾病活動度，尤其是對以關(guān)節(jié)炎為主要表現(xiàn)的SLE療效確切。LEF聯(lián)合糖皮質(zhì)激素作為活動性增殖型LN的誘導(dǎo)治療效果與CTX相當(dāng)，患者的耐受性也較好，主要不良反應(yīng)有皮疹、脫發(fā)、腹瀉、白細(xì)胞減少和肝酶升高等。但其療效和安全性尚需大樣本隨機(jī)對照研究來證實(shí)。

生物性免疫抑制劑應(yīng)用前景廣闊

陳楠教授指出，生物性免疫抑制劑可能是未來LN治療藥物發(fā)展的重要趨勢之一，具有廣闊的應(yīng)用前景。

抗CD20單抗（利妥昔單抗）是一種人鼠嵌合抗體，對難治性SLE如中樞神經(jīng)系統(tǒng)、腎臟、血液系統(tǒng)及血管炎有效。臨床研究表明，利妥昔單抗可明顯改善SLE疾病活動度，減少LN患者尿蛋白，改善腎臟病理。利妥昔單抗用于人體可發(fā)生注射反應(yīng)、產(chǎn)生人抗嵌合物抗體，但未見嚴(yán)重不良反應(yīng)的報道。

SLE是一種B細(xì)胞功能亢進(jìn)的疾病，B細(xì)胞需由活化的T細(xì)胞來激活，而T細(xì)胞活化所需要的共刺激信號包括B細(xì)胞刺激因子和CTLA-4等。前者人源化單抗治療SLE的II期臨床試驗(yàn)正在進(jìn)行中；后者已證實(shí)可減少狼瘡鼠的尿蛋白并延長其生存期，對SLE患者的I期臨床試驗(yàn)正在進(jìn)行中。

腫瘤壞死因子（TNF）α抗體是否適合用于SLE的治療尚存在爭議，因?yàn)樵陬愶L(fēng)濕關(guān)節(jié)炎及銀屑病關(guān)節(jié)炎的治療過程中發(fā)現(xiàn)，該抗體可以誘導(dǎo)自身抗體產(chǎn)生。其他一些細(xì)胞因子抗體在SLE治療中的作用尚在研究中。

LN是亞洲人的高發(fā)病，目前有越來越多的新藥可被選擇用來治療，然而我國還沒有大規(guī)模的研究和隨訪資料。陳楠教授提出，要對近年來被廣泛的新型免疫抑制劑包括生物性免疫抑制劑的療效和安全性進(jìn)行評價，以提供循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。