2型糖尿病治療觀念正在改變

近年來，2型糖尿病治療研究的進(jìn)展不斷，很多新的臨床研究提示，傳統(tǒng)的遞進(jìn)式降糖模式存在的難題，可以用血糖強(qiáng)化達(dá)標(biāo)治療的模式來解決，而強(qiáng)化達(dá)標(biāo)治療的觀念也隨著治療新藥物、手段的不斷開發(fā)而更加細(xì)化，更具有靈活性。日前，我國糖尿病治療專家在介紹糖尿病治療領(lǐng)域的大型研究項(xiàng)目進(jìn)展時，就著重表達(dá)了上述觀點(diǎn)。專家強(qiáng)調(diào)，控制血糖，降低血糖水平并不是治療糖尿病的最終目的，“讓糖尿病患者的生活質(zhì)量，能夠像正常人一樣，才是最終目的”。

糖尿病發(fā)病增幅驚人

盡管近幾十年來人們逐漸提高了對糖尿病防治的關(guān)注和重視程度，在這一疾病領(lǐng)域投入了越來越多的研究和防治經(jīng)費(fèi)，開展了大量的科普宣教工作，但糖尿病防治的成績?nèi)匀徊簧趵硐搿?/p>

衛(wèi)生部中日友好醫(yī)院內(nèi)分泌科主任、中華醫(yī)學(xué)會糖尿病學(xué)分會主任委員楊文英教授介紹說，近年來全球糖尿病的患者數(shù)增長迅猛，而我國的糖尿病患者數(shù)排名居世界第二，約為3980多萬人。她用一組數(shù)據(jù)談糖尿病的發(fā)病變化：2003年時估算我國糖尿病總的患者數(shù)是2380萬人，當(dāng)時測算2025年我國糖尿病患者數(shù)可能達(dá)4610萬人，而在2007年已將近4000萬患者的現(xiàn)實(shí)表明，糖尿病發(fā)病在這4年間的增長速度實(shí)在驚人。按照這樣的增長數(shù)據(jù)，估計(jì)2025年我國糖尿病患者可能達(dá)到6000萬人。

今年全國大部分地區(qū)的調(diào)查數(shù)據(jù)顯示，我國中年段（30～50歲組）的糖尿病新發(fā)病例數(shù)非常高。楊文英說：“實(shí)際上等今年年底的相關(guān)研究數(shù)據(jù)出來之后，上述數(shù)據(jù)有可能還要變化?？傊?，糖尿病對我國的醫(yī)藥負(fù)擔(dān)確實(shí)非常重”。其中，2型糖尿病約占總糖尿病患者數(shù)量的95%。

當(dāng)前全球最大規(guī)模的糖尿病臨床項(xiàng)目——IMPROVE研究已獲得了階段性結(jié)果，其中的我國部分已經(jīng)完成。這一研究中，入組患者的糖化血紅蛋白（HbA1c）都在9%以上，而正常值為小于等于7%，有的防治指南將這一指標(biāo)定為6.5%或6%；說明患者的總體血糖控制狀況令人堪憂；盡管病程多在5年之內(nèi)，合并大血管、微血管并發(fā)癥的比例仍然非常高，HbA1c是評價血糖水平長期控制程度的關(guān)鍵指標(biāo)之一，血糖控制不好就會帶來并發(fā)癥，糖尿病治療的80%醫(yī)療費(fèi)用是花在治療其并發(fā)癥上。

正視胰島素注射療法

楊文英教授表示，糖尿病治療主要是滿足所有糖尿病患者對正常生活的需求，這種滿足是通過有效控制血糖水平到一個合理范圍（即達(dá)標(biāo)）來達(dá)成的。

在以往的臨床實(shí)踐中，大部分2型糖尿病患者單純依靠飲食調(diào)整，或聯(lián)用口服降糖藥就能將血糖水平控制在相對好的范圍內(nèi)，但總體的達(dá)標(biāo)和長期控制水平有待進(jìn)一步提高。而采用胰島素治療，可以糾正2型糖尿病胰島素相對不足的狀態(tài)，同時改善胰島素抵抗?fàn)顟B(tài)，解決內(nèi)源胰島素分泌不足的需求。當(dāng)然，解決了高血糖以后，對β細(xì)胞的毒性作用會大大減小，長期控制血糖，對于血管并發(fā)癥包括微血管、大血管并發(fā)癥等有減緩作用，從而提高患者的滿意度和改善生活質(zhì)量。

胰島素注射給藥優(yōu)點(diǎn)不少，但患者對這一給藥方式往往有很大的顧慮。解放軍總醫(yī)院內(nèi)分泌科潘長玉教授指出，我國分別于2003年、2006年做的調(diào)查發(fā)現(xiàn)，將近40%～50%的患者覺得一旦注射胰島素就意味著他的病“是末期了，不可治療了，這是最后一招了”。部分醫(yī)生也有胰島素畏懼表現(xiàn)，認(rèn)為如果患者因注射胰島素發(fā)生了低血糖，他的責(zé)任就比較大。其實(shí)，注射胰島素時關(guān)注低血糖的發(fā)生和體重增加就可避免上述情況。國際上的糖尿病防治指南都希望通過每天檢測三四個點(diǎn)的血糖，來及早發(fā)現(xiàn)和降低低血糖風(fēng)險，當(dāng)患者血糖達(dá)到穩(wěn)定之后才停止每天都檢測，改為監(jiān)測。

專家認(rèn)為，要完全解決胰島素顧慮問題，就得把口服胰島素給攻克了，來消除患者對注射制劑的顧慮，但現(xiàn)在還不到那個階段。新的胰島素或胰島素類似物的出現(xiàn)，還不能解決注射給藥問題，也不能解除對胰島素的顧慮，能解決的就是在胰島素治療基礎(chǔ)上，克服傳統(tǒng)人胰島素的一些缺陷和不足?，F(xiàn)在，人胰島素最大的改進(jìn)是它分子結(jié)構(gòu)跟生理分泌的一樣了，但它吸收的過程不符合生理需求，吸收得較慢，大概90分鐘才達(dá)高峰，因此注射完胰島素以后，等待進(jìn)餐至少需要半小時甚至45分鐘?，F(xiàn)在，預(yù)混胰島素類似物中有速效成分，可以消除就餐的時間限制，提高患者的進(jìn)餐靈活性，從而大大降低餐前低血糖發(fā)生的風(fēng)險。

IMPROVE研究提供臨床參考

楊文英教授和潘長玉教授是IMPROVE研究全球特別工作組的專家成員。她們介紹說，這是一項(xiàng)臨床觀察研究，不是隨機(jī)雙盲對照試驗(yàn)，反映的是當(dāng)前臨床采用預(yù)混胰島素類似物諾和銳30治療2型糖尿病的現(xiàn)實(shí)狀況。全球8個國家納入研究分析的51430例患者中，我國入組21729人。我國的研究表明，通過26周的觀察（其中90%的患者每天注射兩次，10%的患者每天注射3次），發(fā)現(xiàn)71%的患者達(dá)到HbA1c小于7%的控制目標(biāo)，平均HbA1c水平降低2.8%（8個國家的這一研究數(shù)據(jù)是降低2.3%）；患者的空腹血糖降低4.9毫摩爾/升，日間餐后血糖也有顯著性改善。

“任何一種口服降糖藥發(fā)揮其最大療效，一般降低HbA1c也就是1.5到2個百分點(diǎn)。在這一組控制相當(dāng)差的患者當(dāng)中，僅僅半年的治療，在加用預(yù)混胰島素類似物之后就達(dá)到近3個百分點(diǎn)，這確實(shí)是達(dá)到了預(yù)期作用?！睂＜胰缡窃u價。

潘長玉教授表示，如果要治療達(dá)標(biāo)或者強(qiáng)化達(dá)標(biāo)，發(fā)生低血糖的幾率必定要增加，因?yàn)橐葝u素與一些口服降糖藥相比較，發(fā)生低血糖的幾率高。一天三次注射短效胰島素，白天的血糖控制沒有問題，但患者晚上的血糖控制還是不行；如果給他一次長效的，就可能出現(xiàn)持續(xù)的低血糖現(xiàn)象。而這種預(yù)混胰島素類似物的一個劑量單位中包括了30%的超短效胰島素類似物和70%的中效胰島素類似物。IMPROVE研究顯示，應(yīng)用預(yù)混胰島素類似物的患者發(fā)生嚴(yán)重低血糖的幾率非常低，在口服降糖藥和傳統(tǒng)的胰島素應(yīng)用史組，這一幾率分別下降了96%和97%，在沒有詳細(xì)西藥治療史組也降低了67%，且體重沒有明顯增加?！耙溃酝鶓?yīng)用胰標(biāo)的代價，就是體重明顯增加”。

楊文英教授表示，通過這種貼近臨床的大型研究，可以幫助醫(yī)生用更簡便的胰島素治療方案，使患者達(dá)到良好的血糖控制水平并改善生活質(zhì)量。

“聰明”藥改變傳統(tǒng)療法

今年9月11日的歐洲糖尿病研究協(xié)會第44屆年會上傳出消息，糖尿病患者有望用上一種智能降糖的“聰明”藥，即新型GLP－1（胰高血糖素樣多肽）類似物利拉魯肽，一種新的腸促胰島素藥。它之所以被稱為“聰明”藥，主要是因?yàn)楫?dāng)體內(nèi)血糖過高時，利拉魯肽會“提示”胰腺釋放胰島素，而當(dāng)血糖達(dá)到正常范圍時則不再發(fā)出這樣的信號，血糖便停留在平穩(wěn)的范圍，從而達(dá)到“智能”降血糖的功效，并有效減少低血糖發(fā)生的現(xiàn)象。

此年會上公布的“利拉魯肽對糖尿病的功效和作用”的LEAD4研究結(jié)果顯示，通過26周的臨床隨機(jī)試驗(yàn)，在應(yīng)用二甲雙胍和羅格列酮的基礎(chǔ)上，與安慰劑相比，加用利拉魯肽可更好地改善血糖控制：利拉魯肽組50%受試者的HbA1c降低到7%以下，而安慰劑組的這一比例只有28%，差異有顯著性意義。另外，利拉魯肽可以更多地降低體重和心臟收縮壓。

利拉魯肽是在天然GLP－1的分子結(jié)構(gòu)上更換了一個氨基酸，并增加了一個16碳棕櫚酰脂肪酸側(cè)鏈，從而在保留天然GLP－1功效的同時克服了其易降解的缺點(diǎn)。通過這種分子改變，利拉魯肽僅需每日1次注射就能起到良好的降糖作用。

潘長玉教授指出，糖尿病是一種在進(jìn)展性疾病，主要體現(xiàn)在β細(xì)胞功能的進(jìn)行性下降、血糖控制隨時間延長而惡化、心血管病風(fēng)險升高和體重增加。而糖尿病治療過程中普遍存在的低血糖、高血壓、并發(fā)癥和體重失控等現(xiàn)象，一直是困擾醫(yī)務(wù)工作者及科研人員的主要難題?！奥斆鳌彼幍难邪l(fā)前景，為解除糖尿病治療中的這些難題提供了信心。她同時強(qiáng)調(diào)，提高公眾對糖尿病的認(rèn)識，尤其是血糖控制水平的認(rèn)識，是增強(qiáng)糖尿病整體防治能力的關(guān)鍵。