新型給藥系統(tǒng)基礎(chǔ)研究如火如荼

在日前召開的“2008中國藥學(xué)會學(xué)術(shù)年會暨第八屆中國藥師周”開幕式上，全國人大常委會副委員長、中國藥學(xué)會理事長桑國衛(wèi)等為16個(gè)藥學(xué)科研單位和集體頒發(fā)了“2008年中國藥學(xué)會科學(xué)技術(shù)獎”?？v覽今年的獲獎成果可以發(fā)現(xiàn)，新型給藥系統(tǒng)的基礎(chǔ)研究依然是藥學(xué)科技工作者關(guān)注的熱點(diǎn)，在兩項(xiàng)一等獎、4項(xiàng)二等獎和10項(xiàng)三等獎中，均有卓越成果顯現(xiàn)。這與國家“重大新藥創(chuàng)制”科技重大專項(xiàng)啟動的“創(chuàng)新藥物研究開發(fā)技術(shù)平臺建設(shè)”項(xiàng)目中，新制劑與新釋藥系統(tǒng)技術(shù)平臺的建設(shè)內(nèi)容相一致。該建設(shè)內(nèi)容主要包括主動靶向給藥系統(tǒng)，透皮給藥系統(tǒng)，口服緩控釋、速釋給藥系統(tǒng)，黏膜給藥系統(tǒng)，載體給藥系統(tǒng)，生物技術(shù)藥物給藥系統(tǒng)，中藥新型給藥系統(tǒng)和長效、緩控釋給藥系統(tǒng)等的研究。

納米科技帶來新機(jī)遇

北京大學(xué)醫(yī)學(xué)部張強(qiáng)教授領(lǐng)導(dǎo)進(jìn)行的“新型給藥系統(tǒng)的研究”榮獲2008年中國藥學(xué)會科學(xué)技術(shù)獎的一等獎。據(jù)悉，他帶領(lǐng)的課題組自1997年開始率先在國內(nèi)進(jìn)行多肽蛋白類藥物的新型給藥系統(tǒng)、新型納米給藥系統(tǒng)、新型靶向給藥系統(tǒng)等的研究，目前已獲得一系列較突出的創(chuàng)新性成果。

納米科技是21世紀(jì)80年代末誕生的新型科學(xué)技術(shù)。張強(qiáng)認(rèn)為，納米技術(shù)是21世紀(jì)一個(gè)重要的科學(xué)研究方向，在生物醫(yī)藥領(lǐng)域的應(yīng)用更是充滿挑戰(zhàn)與機(jī)會，但也還有很多相關(guān)科學(xué)技術(shù)問題需要突破。因此，他們的課題組針對納米技術(shù)相關(guān)的關(guān)鍵科學(xué)問題（材料、制備方法、長期穩(wěn)定性、生物利用度，安全性等），開展了相應(yīng)的基礎(chǔ)與應(yīng)用研究，探索解決這些關(guān)鍵科學(xué)問題的途徑和可能性。研究內(nèi)容包括具有新型結(jié)構(gòu)與功能的新型納米給藥系統(tǒng)的構(gòu)建，研究其組裝行為、載藥性能、釋藥特征和表征方法，揭示新型納米給藥系統(tǒng)的納米特性、與生物膜的相互作用、安全性和生物效應(yīng)等。

隨著生物技術(shù)的發(fā)展，蛋白多肽類藥物迅速出現(xiàn)，但藥物輸送系統(tǒng)（DDS）研究相對滯后。張強(qiáng)課題組對蛋白多肽藥物口服及肺部、鼻腔、口腔給藥等非注射途徑給藥的吸收機(jī)理，對蛋白多肽藥物的微球、熱敏凝膠和納米給藥系統(tǒng)等進(jìn)行了深入研究。研究對象涉及胰島素、重組水蛭素、環(huán)孢素、蚓激酶、鮭魚降鈣素、胸腺五肽等多種蛋白多肽類藥物，涉及口服、皮下注射及眼部、肺部、鼻腔、口腔等多種給藥途徑，涉及納米粒、微球、微乳、脂質(zhì)體、熱敏凝膠等多種給藥系統(tǒng)。這些研究成果對推動蛋白多肽藥物新型給藥系統(tǒng)的發(fā)展，發(fā)揮了積極的作用。

中國科學(xué)院生物物理研究所梁偉研究員有著３年在美國學(xué)習(xí)工作的經(jīng)歷，自2003年回國后，按照“搞基礎(chǔ)的應(yīng)用研究，應(yīng)用的基礎(chǔ)研究”的宗旨，他們把新型給藥系統(tǒng)研究開展得有聲有色。

他領(lǐng)銜開展的項(xiàng)目——“藥物的新型納米輸送系統(tǒng)研究”此次榮獲2008年中國藥學(xué)會藥學(xué)科技獎二等獎。梁偉介紹說，該項(xiàng)目主要是通過對機(jī)體病理特征的深入研究，利用生物醫(yī)藥新材料的特殊性能，結(jié)合先進(jìn)的藥物制劑制造技術(shù)，設(shè)計(jì)并構(gòu)建提高藥物生物利用度和增強(qiáng)藥物對病變部位選擇性的新型納米高效低毒的輸送系統(tǒng)。

他總結(jié)，這一項(xiàng)目的主要研究成果可歸納為3個(gè)方面：第一，揭示了膽酸/磷脂混合膠束促進(jìn)水難溶性成分的吸收和增溶機(jī)理，為指導(dǎo)脂溶性營養(yǎng)成分的合理攝取及吸收差的藥物的劑型設(shè)計(jì)提供理論基礎(chǔ)；第二，發(fā)展了高效包載和輸送核酸類藥物的納米載體系統(tǒng)，為闡明核酸類藥物的作用機(jī)制和發(fā)揮其生物學(xué)功能提供了新的手段；第三，提出了利用納米膠束將抗癌藥物運(yùn)載到實(shí)體瘤內(nèi)部深層的新思路，實(shí)現(xiàn)了藥物對腫瘤組織的靶向滲透和在腫瘤細(xì)胞內(nèi)的富集，提高了藥物的療效，降低了毒副作用。

目前，他們共發(fā)表學(xué)術(shù)論文11篇，申請發(fā)明專利6項(xiàng)，兩項(xiàng)獲授權(quán)，兩項(xiàng)獲得國際專利。由他們研發(fā)的一種藥物的納米制劑已經(jīng)申報(bào)臨床，另有兩種在進(jìn)行臨床前研究。值得一提的是，他的研究成果曾入選“2007年中國科技十大進(jìn)展新聞”，得到國內(nèi)外同行的高度評價(jià)。

腫瘤靶向給藥研究受關(guān)注

靶向給藥系統(tǒng)自P Ehrlich首次提出之后，一直是藥劑學(xué)的重要研究領(lǐng)域。當(dāng)前，以新生血管為靶標(biāo)和受體介導(dǎo)的靶向給藥系統(tǒng)已成為新的熱點(diǎn)。張強(qiáng)教授帶領(lǐng)課題組以新生血管和腫瘤細(xì)胞高度表達(dá)的受體分子為靶標(biāo)，從分子水平上成功構(gòu)建了系列具有全新結(jié)構(gòu)和功能的受體介導(dǎo)的抗腫瘤載體給藥系統(tǒng)，并闡明了其靶向給藥的分子機(jī)理。

近年來，表面經(jīng)聚乙二醇（PEG）等修飾的隱形納米粒（SNP）作為抗腫瘤藥物載體引起極大關(guān)注，因其可在循環(huán)系統(tǒng)中長期滯留而不被單核吞噬細(xì)胞系統(tǒng)（MPS）捕獲、吞噬，故有可能通過通透性增強(qiáng)與滯留效應(yīng)（EPR）富集到腫瘤組織中，實(shí)現(xiàn)靶向腫瘤的目的。但至1999年，這方面的研究特別是蛋白質(zhì)肽類藥物的研究尚處于起步階段。復(fù)旦大學(xué)藥學(xué)院裴元英教授領(lǐng)導(dǎo)課題組緊跟國際前沿，探索性地開展了相關(guān)研究工作并取得進(jìn)展，“PEG化隱性納米粒和PEG化分子復(fù)合物的腫瘤靶向研究”也因此獲得了2008年中國藥學(xué)會藥學(xué)科技獎的三等獎。

據(jù)介紹，在PEG化隱形納米粒的腫瘤靶向研究方面，裴教授的課題組以國產(chǎn)重組人腫瘤壞死因子（rHuTNF-α）為模型藥，從1999年開始率先開展把SNP作為rHuTNF-α載體的探索性研究。結(jié)果發(fā)現(xiàn)：負(fù)載rHuTNF-α的PEG-PHDCA隱形納米粒（150納米）的抑瘤作用顯著大于原藥和普通納米粒。他們分別以rHuTNF-α和羥基喜樹堿（HCPT）為大、小分子模型藥，合成了3種PEG分子量的PEG-PHDCA，制備了不同粒徑的SNP。研究發(fā)現(xiàn)：其粒徑與藥物體外生物學(xué)特性，體內(nèi)長循環(huán)和腫瘤靶向相關(guān)性良好；PEG分子量亦與上述3者具有良好相關(guān)性；其中，80納米的SNP顯示規(guī)避巨噬細(xì)胞吞噬作用最強(qiáng)，血漿半衰期最長，S-180腫瘤中藥物富集量最大，抑瘤作用最好。

在PEG-rHuTNF-α分子復(fù)合物腫瘤靶向研究方面，課題組首次以3種PEG（分子量分別為5、12、20KDa）材料，制備了3種PEG-rHuTNF-α分子復(fù)合物。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，三者在大鼠體的內(nèi)半衰期分別為原藥的7.4、14.6和56.1倍；腫瘤組織分布量和對S-180的抑瘤率顯著大于原藥，并隨PEG分子量的增大而增加。他們還以轉(zhuǎn)鐵蛋白（Tf）為主動靶向基團(tuán)，首次制備了主動與被動靶向相結(jié)合的Tf-PEG-rHuTNF-α分子復(fù)合物，結(jié)果表明該復(fù)合物可最大限度提高抗腫瘤療效。

有關(guān)專家表示，這一研究結(jié)果為隱形納米粒腫瘤靶向傳釋系統(tǒng)的進(jìn)一步研究開發(fā)提供理論依據(jù)和實(shí)驗(yàn)基礎(chǔ)。Tf-PEG-rHuTNF-α分子復(fù)合物的成功合成和有效腫瘤靶向,為克服TNF-α等一大類細(xì)胞因子靜脈給藥存在的缺點(diǎn)開辟了新的解決途徑。