控制藥物晶型提高藥品質(zhì)量

何為藥物多晶型

晶體一般分為立方晶系、六方晶系、四方晶系、三方晶系、斜方晶系、單斜晶系和三斜晶系等。藥物產(chǎn)品中大多數(shù)是單斜晶系，其次為斜方晶系，約占28%，可用于直接壓片的立方晶系只占約10%。其它晶系的藥物在壓片之前都要進(jìn)行預(yù)處理，或增加輔料以改善其流動(dòng)性和可壓性。

晶體是通過(guò)結(jié)晶過(guò)程得到的。結(jié)晶過(guò)程的改變，不僅會(huì)影響結(jié)晶的程度，也會(huì)影響晶體中分子的組合方式。因此，同樣的化學(xué)物質(zhì)，若工藝和結(jié)晶過(guò)程不同，則藥物會(huì)產(chǎn)生幾種不同的晶型，即藥物多晶型。

多晶型是很多有機(jī)藥物的普遍現(xiàn)象，它是由于晶體晶格結(jié)構(gòu)的不同而致。不同的多晶型具有不同的能量，在一定的物理?xiàng)l件下，自由能最低者最穩(wěn)定，其它的多晶型被稱為亞穩(wěn)態(tài)，亞穩(wěn)態(tài)晶體熔點(diǎn)較低，溶解度較大，并傾向于轉(zhuǎn)變?yōu)榉€(wěn)定態(tài)。不同的多晶型在某些物理化學(xué)性質(zhì)上可能有很大的差異。

由于結(jié)晶過(guò)程的影響因素較多，其內(nèi)部結(jié)構(gòu)上會(huì)產(chǎn)生晶體缺陷，外形上會(huì)有某些歪曲，這些情況能影響晶體的物理性質(zhì)和機(jī)械性質(zhì)。晶體缺陷則會(huì)影響藥品的溶出速率和生物利用度。

多種因素影響晶型

為確保藥物固體制劑中多晶型物為有效晶型，就必須掌握藥物晶型的轉(zhuǎn)變規(guī)律并加以控制，例如考慮處方中各成分以及粘合劑或溶劑和制劑過(guò)程對(duì)藥物多晶型轉(zhuǎn)變的影響等。晶型轉(zhuǎn)變可分為互變性變化(即可逆性變化)和單變性變化(即不可逆性變化，一般為從亞穩(wěn)定型轉(zhuǎn)變到穩(wěn)定型)。在藥品生產(chǎn)和貯存時(shí)，可能產(chǎn)生晶型轉(zhuǎn)變的因素有：

干熱。藥物經(jīng)干燥或滅菌等工藝進(jìn)行干熱處理時(shí)，要觀察該溫度范圍內(nèi)有無(wú)晶型轉(zhuǎn)變。藥物的這種轉(zhuǎn)變是在特定的溫度下進(jìn)行的，在該溫度下，原子可以具有足以越過(guò)阻抗轉(zhuǎn)變的能閾的熱能，從而發(fā)生晶型轉(zhuǎn)變。干燥使許多偽多晶型物失去結(jié)晶水或溶劑分子，通常情況下，無(wú)水物的溶出度和溶出速率比含水物大，因此藥效也有差異。

熔融。熔融物冷卻時(shí)，可能產(chǎn)生多晶型和晶型轉(zhuǎn)變，且其類(lèi)型因冷卻溫度不同而異。例如，無(wú)味氯霉菌素有兩種晶型A型和B型，無(wú)效的A晶型經(jīng)過(guò)熔融(87℃～89℃)和快速冷卻，可轉(zhuǎn)變?yōu)橛行У腂型。

粉碎和研磨。藥物在粉碎或研磨過(guò)程中，將機(jī)械能轉(zhuǎn)變?yōu)闊崮?，常使其晶型由穩(wěn)定型轉(zhuǎn)變?yōu)榉蔷突騺喎€(wěn)定型，從而達(dá)到藥物細(xì)粉比表面積增大進(jìn)而使其溶出度增大的目的。

不同的結(jié)晶條件或重結(jié)晶。不同的溶劑品種和用量、采用不同的混合溶劑及不同濃度、結(jié)晶時(shí)間、冷卻方式和冷卻溫度等不同的結(jié)晶條件，都能影響藥物產(chǎn)生不同的多晶型或不同比例的混晶。法莫替丁、吲哚美辛、吲哚拉辛等藥物，在不同的結(jié)晶條件下均能產(chǎn)生物理性能或化學(xué)性質(zhì)不同的多晶型，所以要試驗(yàn)不同條件以便得到有效晶型。

壓力。片劑在壓片過(guò)程中，物料由于受壓縮會(huì)產(chǎn)生熱量，使藥物多晶型的能量發(fā)生變化，引起晶型的轉(zhuǎn)變。這種轉(zhuǎn)變可能使藥物的有效晶型增多，也可能使其無(wú)效晶型的含量增加，不同晶型會(huì)在不同壓力下達(dá)到平衡。另外，在不同的壓力條件下，由于不同部位受力不勻，使不同部位的晶型轉(zhuǎn)變程度也不同。所以，在工藝優(yōu)化時(shí)，應(yīng)以保證藥物有效多晶型為主要研究對(duì)象。

濕度。有些多晶型藥物極易吸濕，在較高的濕度環(huán)境下，可能發(fā)生晶型的轉(zhuǎn)變，如鹽酸金霉素有α、β兩種晶型，β晶型由于溶解度較大，因此生物利用度較高，但是隨著貯存時(shí)間的延長(zhǎng)，β晶型會(huì)逐漸轉(zhuǎn)變?yōu)槿芙舛鹊偷摩辆?，這種轉(zhuǎn)變就與濕度有強(qiáng)相關(guān)關(guān)系。濕度會(huì)影響某些藥物的晶型轉(zhuǎn)變速度和程度，所以，在藥物貯存和生產(chǎn)過(guò)程中，控制濕度非常重要。

新技術(shù)的應(yīng)用。藥物載體、納米技術(shù)的應(yīng)用、高分子材料的應(yīng)用等都可對(duì)藥物多晶型產(chǎn)生重要影響。

因此，在藥品的生產(chǎn)和貯存過(guò)程中，應(yīng)控制與上述有關(guān)的工藝和貯存條件，以避免產(chǎn)生不良的多晶型藥物。

固體制劑的產(chǎn)品質(zhì)量和藥物療效受藥物多晶型的影響較大，隨著人們對(duì)其關(guān)系認(rèn)識(shí)的提高，對(duì)藥物多晶型及其性質(zhì)的研究會(huì)不斷深入，必將提高藥物的質(zhì)量、安全性和治療效果。