他山之石可以攻玉——應(yīng)用代謝組學(xué)為中醫(yī)藥研究提速

代謝組學(xué)是上世紀(jì)九十年代中期發(fā)展起來的一門新興學(xué)科，與有著幾千年歷史的中醫(yī)學(xué)在許多方面有相近的屬性，將它們有機(jī)地結(jié)合起來進(jìn)行研究，將有可能引領(lǐng)中醫(yī)藥的現(xiàn)代化。上海交通大學(xué)上海系統(tǒng)生物學(xué)研究所與上海中醫(yī)藥大學(xué)、成都中醫(yī)藥大學(xué)等單位的科研人員，探討了將系統(tǒng)生物學(xué)中的代謝組學(xué)方法“導(dǎo)入”中醫(yī)“證本質(zhì)”、“藏象”和復(fù)方中藥多層次、多靶點治療的協(xié)同性以及“方-證”對應(yīng)性的整體性研究領(lǐng)域，以此探索了循證中醫(yī)學(xué)研究的新方法與新途徑。

——編者按

代謝組學(xué)之父、英國倫敦帝國理工學(xué)院Jeremy Nicholson教授認(rèn)為人體應(yīng)該作為一個完整的系統(tǒng)來研究，應(yīng)該用代謝組學(xué)和全面性系統(tǒng)策略來理解疾病的過程，這與中醫(yī)的整體觀和辨證論治思維方式非常相似。如果能用代謝組學(xué)的先進(jìn)技術(shù)，將代謝組學(xué)與中醫(yī)的整體觀念、辨證論治、治未病和藏象理論等相近屬性進(jìn)行有效組合，一定能使中醫(yī)學(xué)進(jìn)一步發(fā)展。

定性中醫(yī)辨證論治

辨證論治的實質(zhì)是根據(jù)個體心、身特點及其當(dāng)時的疾病反應(yīng)狀態(tài)而有針對性地進(jìn)行治療和預(yù)防，從而達(dá)到最佳治療效果。中醫(yī)的“證”是辨證論治的起點和核心。中醫(yī)藥學(xué)本來就是整體系統(tǒng)的生命科學(xué)認(rèn)知體系，它綜合了產(chǎn)生病變的各方面（包括當(dāng)時的氣候和環(huán)境情況）因素和條件，結(jié)合個體的體質(zhì)，然后作出判斷。傳統(tǒng)中醫(yī)根據(jù)疾病發(fā)生的不同階段，不同的表型，確定為不同的證，通過望、聞、問、切的方式去辨證并采用不同治法，適時的調(diào)整給藥劑量，通過合理配伍的復(fù)方藥的不同成分，相互協(xié)同作用，動態(tài)調(diào)整而達(dá)到治療效果。

代謝組學(xué)的研究側(cè)重于尋找相關(guān)特定組分的共性加以分析、判斷，使診斷、治療力求個體化。由于每一個證候都有其外象（外候）與內(nèi)涵，外象是用四診——望、聞、問、切所獲得的信息進(jìn)行整理而得，但很難量化，既可用流行病學(xué)方法加以演繹，也靠專家的經(jīng)驗打分，最多只是半定量。這種診治的準(zhǔn)確性很大程度上依賴于醫(yī)生的診療水平。而代謝組學(xué)正具備反映和解決這些問題的“組”、“群”、“譜”集成的分析功能。它能夠通過檢測不同時間患者的尿液或血液，對這些由疾病引起的代謝產(chǎn)物的反應(yīng)進(jìn)行分析。代謝組學(xué)的研究側(cè)重于尋找相關(guān)特定組分的共性加以分析、判斷，能夠幫助人們更好的理解病變過程及機(jī)體內(nèi)物質(zhì)的代謝途徑和代謝狀況，還有助于疾病的生物標(biāo)記物的發(fā)現(xiàn)并輔助臨床診斷，使診斷、治療力求個體化。其準(zhǔn)確性依賴于儀器的性能，可以提高診治的科學(xué)化、定量化，避免了人為因素的誤診。

成都中醫(yī)藥大學(xué)用基因芯片的方法研究中醫(yī)寒證患者，發(fā)現(xiàn)寒證的基因表達(dá)譜有顯著差異，在59條差異表達(dá)基因中，絕大多數(shù)與代謝（能量代謝、蛋白質(zhì)代謝等）有關(guān)，說明寒證患者的代謝網(wǎng)絡(luò)有別于常人。上海交通大學(xué)藥學(xué)院實驗室采用代謝組學(xué)研究發(fā)現(xiàn)，腎陽虛模型動物的代謝網(wǎng)絡(luò)明顯偏離正常組動物，而用溫陽中藥干預(yù)后模型動物的代謝譜回歸至正常范圍，呈現(xiàn)網(wǎng)絡(luò)修復(fù)的結(jié)果。

由此可見，“證”的研究可以和處于科學(xué)前沿、綜合程度很強(qiáng)的系統(tǒng)生物學(xué)方法相結(jié)合，同時也是生命科學(xué)和臨床醫(yī)學(xué)相結(jié)合。這也把“證”的研究再次推向科學(xué)發(fā)展的前沿，成為中醫(yī)現(xiàn)代化最重要的研究方向之一。

表現(xiàn)中醫(yī)藏象理論

代謝組學(xué)區(qū)別于基因組學(xué)和蛋白質(zhì)組學(xué)，它關(guān)注的重心是黑箱外暴露出的現(xiàn)象，透過這種現(xiàn)象推測黑箱內(nèi)發(fā)生的巨變。它不關(guān)注機(jī)體受到各種外界因素影響后遺傳物質(zhì)、蛋白質(zhì)發(fā)生變化的細(xì)節(jié)及對機(jī)體代謝網(wǎng)絡(luò)的調(diào)控，只關(guān)注一系列作用后對機(jī)體造成的最終后果。如Brindle等僅用幾滴血液對36例嚴(yán)重心血管疾病患者(TVD)和30例心血管動脈硬化患者(NCA)進(jìn)行了代謝組學(xué)分析，結(jié)合各種生物信息學(xué)技術(shù)實現(xiàn)了對心血管疾病及其嚴(yán)重程度的判別，得到了高于90％的靈敏度及專一性。

中醫(yī)對疾病的認(rèn)識也是通過“黑箱理論”來實現(xiàn)的。傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)中的藏象學(xué)說就是研究內(nèi)在的生命本質(zhì)與外在現(xiàn)象的關(guān)系，揭示臟腑與形體官竅、自然環(huán)境關(guān)系的學(xué)說?！安亍笔遣赜隗w內(nèi)的臟腑，居于體內(nèi)，外不可見；“象”是形見于外的生理病理現(xiàn)象，流露于外，是可見的表現(xiàn)，可預(yù)測的征兆。藏與象有著對應(yīng)和統(tǒng)一關(guān)系。象是表現(xiàn)于外的生理病理現(xiàn)象，既是基于臟腑的，更是表現(xiàn)于代謝的，是基于腎精以及由腎精決定的氣血津液。所以“象”反映了臟腑氣血的強(qiáng)弱多少，也反映了代謝的動態(tài)變化。不同臟腑表現(xiàn)出來的生理現(xiàn)象是機(jī)體在不同環(huán)境下的代謝結(jié)果的集中體現(xiàn)。換言之，藏象就是通過外在可見形象研究內(nèi)在不可見事物的一種方法。這種研究方法也與現(xiàn)代“黑箱理論”有相似之處。我國古代醫(yī)家非常重視預(yù)防疾病的發(fā)生，同時主張見微而知著，及早提防，并稱之為“治未病”。而代謝組學(xué)的發(fā)展使我們有條件實現(xiàn)“治未病”的夢想。

挖掘中醫(yī)療效內(nèi)涵

疾病是系統(tǒng)化、動態(tài)化、整體化，在疾病發(fā)生的不同階段又有不同的表現(xiàn)，不同的癥狀。因此以單一成分作用到單靶點的西藥對復(fù)雜性疾病就束手無策。疾病發(fā)生的不同階段需要不同的藥物組分發(fā)揮調(diào)節(jié)作用，從這個意義上講，中藥沒有無效成分。所謂無效成分只是相對疾病的不同階段而言。因此未來的若干年，復(fù)方藥或多組分藥將在疾病治療中擔(dān)當(dāng)重要角色。

中醫(yī)之所以有生命力在于它特有的理論體系和療效獨特的治法。一些西醫(yī)治療欠佳的疾病中醫(yī)卻有不錯的治療效果。源于宋代《太平惠民和劑局方》的四君子湯臨床上可以治療腹瀉和便秘，這種可治療截然相反的兩個疾病的方劑使用在西醫(yī)看來是不可思議的。其實中醫(yī)用它來主治脾胃氣虛證，而脾胃氣虛證可以理解成導(dǎo)致代謝網(wǎng)絡(luò)產(chǎn)生特定的損傷或破壞，這種損傷的兩個“極端”的結(jié)果就是腹瀉和便秘。四君子湯的使用一旦“方證對應(yīng)”，就可以通過多種成分、多層次、多靶點地對“網(wǎng)絡(luò)性”損傷進(jìn)行修復(fù)，從而達(dá)到治療疾?。ㄉ踔潦窍喾吹募膊。┑男Ч?/p>

藥理學(xué)家利用各種藥理模型發(fā)現(xiàn)，該方劑具有增加胃腸細(xì)胞表面黏液蛋白、拮抗乙酰膽堿、促進(jìn)肝糖原合成、抗氧化作用等多種作用，這證明了四君子湯確實在代謝網(wǎng)絡(luò)的多個節(jié)點上能起到“修復(fù)”作用。

復(fù)方中藥運用中醫(yī)藥陰陽平衡理論、藏象學(xué)說和扶正祛邪等理論，合理配伍，從整體觀上治療許多疑難疾病。但其“君臣佐使”、“升降浮沉”等理論和整體性作用機(jī)制很難在單一機(jī)制的藥理模型和分子水平上加以詮釋。如銀杏葉提取物對心腦血管病有很好的療效，但近年來發(fā)現(xiàn)其調(diào)脂的功效也很突出。有人研究銀杏葉提取物對糖尿病大鼠脂質(zhì)代謝的影響，結(jié)果表明銀杏葉提取物治療組較糖尿病對照組的總膽固醇、甘油三酯、低密度脂蛋白、膽固醇明顯降低(P<0.01)，糖尿病組腸道菌群較正常組發(fā)生明顯變化(P<0.01)，尤其雙歧桿菌、乳桿菌等明顯減少，而治療后腸道菌群得到調(diào)整。這表明銀杏葉提取物可能通過扶植腸道菌群有益菌的生長繁殖對脂質(zhì)代謝發(fā)揮作用，從而達(dá)到其調(diào)脂目的。中藥（尤其是復(fù)方）的整體性作用機(jī)制和療效在代謝組學(xué)的研究方法下將可能得到充分的展示和挖掘。

開啟中醫(yī)藥研究的“金鑰匙”

人的胃腸道中定居的微生物群落中約有1014個細(xì)菌。在正常情況下腸道菌群之間存在著復(fù)雜的動態(tài)平衡關(guān)系，此種平衡不僅為腸道正常菌群的生存所必須，而且對其宿主的多種生理功能（尤其是代謝）乃至生命活動亦至關(guān)重要。也就是說腸道微生物群落實際上參與了人體的生理生化、病理、病理生理和藥理（毒理）過程，形成了人類代謝網(wǎng)絡(luò)中重要的組成部分。

中醫(yī)從整體出發(fā)研究人體的平衡與失調(diào)問題，并通過中藥使失調(diào)恢復(fù)平衡，與腸道內(nèi)微生態(tài)環(huán)境的平衡理論有異曲同工之處。中藥治療是中醫(yī)治療疾病的最主要手段，大多數(shù)中藥的給藥途徑是通過口服經(jīng)過消化道在局部起作用或通過吸收在全身起作用。中醫(yī)藥的整體觀雖然與西醫(yī)相比具有其特殊性，但是與現(xiàn)代微生態(tài)學(xué)具有一致性，因此在中藥現(xiàn)代化研究中要高度重視腸道菌群的影響。人體在受到某些異常因素的影響時，可使微生態(tài)平衡受到干擾和破壞，出現(xiàn)微生態(tài)失調(diào)。微生態(tài)系統(tǒng)由相似于中醫(yī)的正氣（平衡）向邪氣（失平衡）轉(zhuǎn)化，引發(fā)疾病。因此，有學(xué)者把中醫(yī)學(xué)防治理論中“扶正祛邪”的概念用于微生態(tài)學(xué)中，提出“矯正生態(tài)失調(diào)、保持生態(tài)平衡、交流電接排除病原體”的微生態(tài)調(diào)整觀念。例如當(dāng)菌群失調(diào)引起腹瀉時可通過補(bǔ)充原籍菌（如雙歧桿菌、類桿菌）以調(diào)整菌群紊亂，恢復(fù)其相對平衡，使原籍菌與外籍菌共生，二者相安無事，則腹瀉可止。補(bǔ)充原籍菌即相當(dāng)于起到了中醫(yī)“扶正”的作用，進(jìn)而可達(dá)到扶正祛邪的目的。中醫(yī)理論與現(xiàn)代微生態(tài)學(xué)理論在以上各方面具有許多不謀而合或共鳴之處。正如我國微生態(tài)學(xué)創(chuàng)始人魏曦教授預(yù)言的那樣：“微生態(tài)學(xué)很可能成為打開中醫(yī)奧秘大門的一把‘金鑰匙’?！?/p>