絡(luò)病理論指導(dǎo)血管病變防治研究精英論壇(續(xù)四)

5.促進腦毛細血管新生

新血管的形成來源于先前存在的血管內(nèi)皮細胞的增殖,而內(nèi)皮細胞增殖有賴于腦組織血管內(nèi)皮細胞生長因子(VEGF)的刺激。VEGF為分泌性蛋白,是一種內(nèi)皮細胞有絲分裂源,作用于特異性受體,保護腦毛細血管內(nèi)皮細胞,防止毛細血管消失,同時刺激內(nèi)皮細胞增殖,血管新生。

重慶醫(yī)科大學第一附屬醫(yī)院董為偉教授等,采用免疫組化法及HE染色法分別檢測了大腦中動脈梗塞大鼠,通心絡(luò)干預(yù)(通心絡(luò)干預(yù)組)與不干預(yù)(單純MCAO對照組),對其腦組織VEGF陽性表達和促毛細血管新生的影響。結(jié)果顯示(圖2),假手術(shù)對照組無VEGF陽性神經(jīng)元表達;單純MCAO組在腦組織缺血中心和周邊區(qū)神經(jīng)元、缺血側(cè)軟腦膜細胞、海馬神經(jīng)元均有VEGF陽性表達;通心絡(luò)干預(yù)組上述部位均有VEGF強陽性表達。對照組缺血后毛細血管新生不明顯,而通心絡(luò)干預(yù)組內(nèi)皮細胞毛細血管增生明顯。提示,通心絡(luò)干預(yù)可通過提高VEGF陽性表達,刺激內(nèi)皮細胞增殖,血管新生,從而發(fā)揮神經(jīng)保護作用。

6.增強纖溶活性

腦梗死形成過程存在著高凝狀態(tài)及繼發(fā)性纖溶增強,臨床治療中可通過檢測腦梗死指標(如Tm、t-PA、PAI、AⅢ、ACA、Ddimer、tHey、PA、PC)反映這種病理過程和判斷療效。其中,組織纖溶酶原激活物(t-PA)升高有助于血栓溶解,而t-PA抑制物(PAI)對t-PA有中和抑制作用,故PAI降低有助于t-PA升高并發(fā)揮其抗凝和血栓溶解作用。

首都醫(yī)科大學朝陽醫(yī)院胡文立教授等,較為全面地研究了通心絡(luò)對凝血、抗凝及神經(jīng)功能的影響。其研究結(jié)果顯示,135例急性腦梗死患者(29~79歲,男79例、女56例)入組時各項指標均無顯著差異(均P>0.05),具有可比性。治療后15天時,與常規(guī)治療(iv燈盞細辛2周,po阿司匹林100mgqd及二氫麥角堿3個月)組相比,常規(guī)+通心絡(luò)(po4粒 tid3個月)治療組t-PA顯著升高、PAI顯著降低(均P<0.05)。提示,通心絡(luò)可能通過升高t-PA,降低PAI,影響凝血和纖溶系統(tǒng)活性,發(fā)揮抗凝和促進血栓溶解作用,從而改善血管內(nèi)皮功能,改善腦細胞缺血狀態(tài),達到對急性腦梗死的治療作用。

二、急性腦梗死應(yīng)用通心絡(luò)的益處

1.改善腦組織供血

腦SPECT灌注顯像技術(shù)可直觀地評價腦組織形態(tài)學改變及功能改變,其所顯示的放射性分布稀疏區(qū)或缺損區(qū)與局部腦血流、腦細胞功能低下的程度和臨床癥狀、體征相匹配。優(yōu)點在于發(fā)現(xiàn)病灶早、顯示范圍大。當治療有效,臨床癥狀和體征改善時,SPECT便可顯示原有放射性低下區(qū)縮小或消失。它能客觀靈敏地反映藥物治療作用部位和效果,對于先于腦組織形態(tài)學改變的血流改變較為敏感,為評價藥物臨床療效提供可靠的參考依據(jù)。而臨床常用的CT掃描只能在病變組織有密度改變后才能顯示其變化。

重慶醫(yī)科大學第一附屬醫(yī)院董為偉教授等,應(yīng)用SPECT ROI技術(shù),通過半定量方式,研究通心絡(luò)對腦梗死患者(22例)局部腦血流變化與臨床神經(jīng)功能缺損改善的關(guān)系。結(jié)果顯示(圖3),患者治療前均有局部腦血流減少,治療后15天,通心絡(luò)(4粒/次,tid)組患者原腦血流減少區(qū)和對側(cè)大腦半球鏡像區(qū)域均有不同程度改善(P<0.05),神經(jīng)功能缺損評分亦有改善(P<0.05),與丹參(4片/次,tid)治療組相比差異顯著﹙P<0.05),而丹參組上述改善均不明顯。說明腦梗死患者服用通心絡(luò)后隨著其腦血流改善,神經(jīng)功能缺損評分亦獲得改善。提示,通心絡(luò)對改善腦微循環(huán),增加缺血區(qū)局部腦血流(rCBF)有肯定的作用,從而可減輕腦梗死缺血區(qū)及半暗帶神經(jīng)元遲發(fā)性損害,縮小梗死體積,促進腦神經(jīng)功能恢復(fù)。

2.保護血腦屏障,減輕腦水腫

腦缺血再灌注后,血腦屏障(BBB)通透性顯著增加,引起血管源性水腫甚至腦出血。靜脈注射伊文思藍(EB)可透過缺血再灌注后通透性增加的BBB進入腦組織,故測定腦組織EB含量可以反映BBB的損傷程度以及用于對藥物治療保護BBB作用的評價。此外,基質(zhì)金屬蛋白酶(MMPs)是一組能降解細胞外基質(zhì)的蛋白酶,其在基底膜降解中起著主要作用,而后者是BBB結(jié)構(gòu)破壞最主要的表現(xiàn)。研究發(fā)現(xiàn),大鼠腦缺血-再灌注后12小時和24小時,在其梗死側(cè)腦組織中MMP-9表達水平顯著增高,同時血管源性腦水腫達高峰。因此通過測定MMP-9的表達水平,也能評價藥物對BBB的保護作用。

華中科技大學同濟醫(yī)學院附屬協(xié)和醫(yī)院梅元武教授等,研究了通心絡(luò)對腦缺血-再灌注大鼠血腦屏障的作用及機制。結(jié)果顯示(表4),腦缺血-再灌注48小時,對照組(單純腦缺血模型)和通心絡(luò)治療組(T1、T2組,劑量分別為0.5g/kg/d、1.0g/kg/d)大鼠腦缺血側(cè)EB含量明顯高于假手術(shù)組(P<0.01)而通心絡(luò)組較對照組EB含量降低(T1組P<0.05,T2組P<0.01﹚,通心絡(luò)兩劑量組間無顯著差異。應(yīng)用RT-PCR和Western Blotting技術(shù)檢測MMP-9表達,假手術(shù)組MMP-9和MMP-9mRNA表達水平均很低。腦缺血-再灌注48小時,對照組大鼠腦缺血側(cè)MMP-9和MMP-9mRNA表達水平均顯著增高,通心絡(luò)治療組則較對照組顯著降低(P<0.01)。上述結(jié)果在通心絡(luò)兩治療組間均無顯著差異。結(jié)論,通心絡(luò)治療可降低梗死側(cè)腦組織EB含量和抑制MMP-9表達,對腦缺血-再灌注大鼠的血腦屏障具有保護作用,并可減輕血管源性腦水腫。

同時觀察大鼠損傷側(cè)腦組織含水量,結(jié)果顯示,在缺血2小時再灌注后1小時、1天和5天三個時間點時,通心絡(luò)干預(yù)組(治療組和預(yù)防組)大鼠腦梗死側(cè)和非梗死側(cè)含水量均明顯低于未用藥對照組(P<0.05)尤其是第1天時差異更顯著(表5)。提示通心絡(luò)膠囊可減輕腦水腫程度。

3.縮小腦梗死范圍

在通心絡(luò)對大鼠腦梗死體積影響的研究中,采用圖像分析儀測定并運用公式計算TTC染色大鼠腦片梗死體積。結(jié)果顯示,在缺血2小時再灌注后1小時,未用藥對照組、通心絡(luò)治療組和通心絡(luò)預(yù)防組大鼠腦梗死體積無顯著差異。再灌注后1天、5天時,通心絡(luò)治療組和預(yù)防組大鼠腦梗死體積分別為(109±8.7)mm3、(132±8.9)mm3和(108±9.0)mm3、(128.5±9.3)mm3,明顯小于未用藥對照組的(121±9.2)mm3和(148±9.7)mm3(P<0.05)。結(jié)論,通心絡(luò)干預(yù)可縮小大鼠腦梗死范圍。

4.改善神經(jīng)功能缺損,提高生存質(zhì)量

四川大學華西醫(yī)院周東教授等,研究通心絡(luò)干預(yù)對急性腦梗死患者神經(jīng)功能缺損的改善情況。結(jié)果顯示,治療前通心絡(luò)治療組和對照組神經(jīng)功能缺損程度具有可比性,在服用通心絡(luò)膠囊治療后半年和1年,治療組神經(jīng)功能缺損均較對照組有顯著改善(P<0.05)。

北京朝陽醫(yī)院胡文立教授等,采用Barthel指數(shù)(BI指數(shù)),對通心絡(luò)改善腦梗死患者神經(jīng)功能缺損、提高日常生活能力進行評價。結(jié)果顯示,入組時各組神經(jīng)功能缺損具有可比性,治療后15天、30天和90天時,通心絡(luò)治療組BI指數(shù)比本組治療前和對照組均有顯著增加(P<0.01)。說明通心絡(luò)治療可改善腦梗死患者神經(jīng)功能缺損,提高患者生活能力。

總之,通心絡(luò)具有一定程度的腦保護作用,能夠促進腦血流的恢復(fù),改善急性腦梗死患者神經(jīng)功能缺損,提高其日常生活能力。