復(fù)方藥提取工藝期待新評(píng)價(jià)指標(biāo)——“有限成分量比法”值得重視

中藥復(fù)方創(chuàng)新目前有兩種做法，一是從中藥復(fù)方中提取分離得到單一的化學(xué)成分，開發(fā)成新藥。另一種是從中藥復(fù)方中提取分離得到多種化學(xué)成分的混合物，開發(fā)成新藥。綜觀多年來中藥復(fù)方新藥開發(fā)，其本質(zhì)就是中藥湯劑劑型的變化，目的就是為了提高中藥的療效、方便患者服用、攜帶，適應(yīng)現(xiàn)代社會(huì)的發(fā)展與人們的要求。可是，許多中藥復(fù)方新藥并沒有達(dá)到這個(gè)目的。如許多中藥復(fù)方新藥的療效還不如湯劑，許多中藥復(fù)方新藥低水平重復(fù)，在市場(chǎng)生命力十分短暫。盡管存在多種原因，但提取工藝的優(yōu)劣直接影響著中藥復(fù)方的療效，而合適的評(píng)價(jià)指標(biāo)是獲得最優(yōu)提取工藝的主要因素。由于中藥復(fù)方化學(xué)成分多，有效成分不十分清楚，選擇合適的評(píng)價(jià)指標(biāo)顯得十分困難。目前常用的評(píng)價(jià)指標(biāo)一個(gè)共有的缺陷就是忽視了中藥復(fù)方病證結(jié)合的特點(diǎn)。本文作者提出用“有限成分量比法”作為評(píng)價(jià)指標(biāo)，以適應(yīng)中藥復(fù)方新藥的特點(diǎn)，值得關(guān)注。

——編者按

當(dāng)今中醫(yī)臨床的診療模式是辨證與辨病相結(jié)合，決定了中藥復(fù)方新藥必須是病證結(jié)合的最佳體現(xiàn)，只有這樣，才能提高傳統(tǒng)中藥的療效，改變傳統(tǒng)中藥的缺點(diǎn)，保持傳統(tǒng)中藥的優(yōu)點(diǎn)。也就是說，中藥復(fù)方新藥的開發(fā)必須既要考慮治療病的有效成分，又要考慮治療證的有效成分。如何選擇合適的評(píng)價(jià)指標(biāo)使提取工藝達(dá)到上述目標(biāo)是新藥開發(fā)過程中需要注意的重要問題。

常用評(píng)價(jià)指標(biāo)方法各有千秋

在中藥復(fù)方新藥的開發(fā)過程中，化學(xué)方法是常用的提取工藝評(píng)價(jià)指標(biāo)選擇方法。主要有水煎出物、有機(jī)溶劑浸出物、有效部位、指標(biāo)成分等。選擇的依據(jù)主要是根據(jù)中藥化學(xué)和藥理的研究文獻(xiàn)，結(jié)合復(fù)方的功能主治，選擇多個(gè)指標(biāo)作為評(píng)價(jià)指標(biāo)進(jìn)行綜合評(píng)價(jià)，最后獲得最優(yōu)的提取工藝。該方法的優(yōu)點(diǎn)是工作量較小，簡單方便，缺點(diǎn)是有時(shí)獲得的提取工藝不是最優(yōu)的。

藥理學(xué)方法是應(yīng)用藥理學(xué)的指標(biāo)評(píng)價(jià)提取工藝，對(duì)于中藥復(fù)方來講是比較合適的。它的優(yōu)點(diǎn)是體現(xiàn)了復(fù)方的整體作用，其結(jié)果與臨床療效具有直接的相關(guān)性；缺點(diǎn)是藥理學(xué)的評(píng)價(jià)指標(biāo)是在藥理學(xué)的動(dòng)物模型身上獲得的，現(xiàn)在的藥理學(xué)實(shí)驗(yàn)幾乎都是采用西藥藥理的動(dòng)物模型，并不能反映中藥復(fù)方的特點(diǎn)，主要是忽視了中藥復(fù)方治療的不僅是病，更重要的是對(duì)證的治療的特點(diǎn)。

有效成分的方法是將化學(xué)方法與藥理學(xué)的方法結(jié)合起來，發(fā)現(xiàn)產(chǎn)生復(fù)方功能主治的主要物質(zhì)基礎(chǔ)——有效成分，用有效組分中的單個(gè)或多個(gè)化學(xué)成分作為評(píng)價(jià)指標(biāo)。優(yōu)點(diǎn)是評(píng)價(jià)指標(biāo)具有針對(duì)性，具有化學(xué)方法的優(yōu)點(diǎn)，也具有藥理學(xué)方法的優(yōu)點(diǎn)；缺點(diǎn)是遺漏了其他的有效成分。

中藥指紋圖譜的方法是從中藥復(fù)方整體作用的特點(diǎn)出發(fā)，用多種化學(xué)成分形成的圖譜特征作為評(píng)價(jià)指標(biāo)。其優(yōu)點(diǎn)是提供了遠(yuǎn)較化學(xué)方法多的化學(xué)信息，能更全面地評(píng)價(jià)提取工藝的優(yōu)劣；缺點(diǎn)是忽視了中藥復(fù)方有效成分的有限性，評(píng)價(jià)指標(biāo)沒有針對(duì)性，人為增加了工作的復(fù)雜性。

“有限成分量比法”取長補(bǔ)短

常用的評(píng)價(jià)指標(biāo)方法，雖然各有千秋，但始終沒有達(dá)到病證結(jié)合的目標(biāo)。如果將化學(xué)法、藥理學(xué)法和指紋圖譜法結(jié)合起來，做到取長補(bǔ)短，實(shí)現(xiàn)病證結(jié)合的復(fù)方提取工藝的最優(yōu)化，則可為中藥復(fù)方新藥的提取工藝的評(píng)價(jià)提供一種適應(yīng)中藥特點(diǎn)的方法，可以促進(jìn)中藥復(fù)方新藥科研水平的提高。

中藥的劑量是影響復(fù)方療效的主要因素之一，主要包括絕對(duì)劑量與相對(duì)劑量。絕對(duì)劑量指的是單味中藥的實(shí)際用量，相對(duì)劑量是方中各藥物間的比例用量。絕對(duì)劑量的變化可以影響方劑的療效，相對(duì)劑量的變化同樣可以影響方劑的療效。如小承氣湯、厚樸三物湯、厚樸大黃湯三方皆由大黃、厚樸、枳實(shí)三味中藥組成，由于方中藥物的絕對(duì)用量與相對(duì)用量不同，就形成了功能主治不同的三個(gè)方劑。因此，某一方劑中的中藥必須具有一定的絕對(duì)劑量，方劑才能發(fā)揮作用；同時(shí)，方中藥物必須具有一定的相對(duì)劑量，才能形成特定功能主治的方劑。從化學(xué)成分的角度來講，方劑必須具有一定量的化學(xué)成分，同時(shí)化學(xué)成分間必須保持一定的比例關(guān)系，才能形成具有特定功能主治的方劑。人們?cè)谠S多單味中藥的研究中亦發(fā)現(xiàn)，相同的化學(xué)成分在不同的比例時(shí)，會(huì)產(chǎn)生不同的療效。筆者認(rèn)為，通過藥理學(xué)和中藥化學(xué)的研究，可以找到產(chǎn)生藥理效應(yīng)的主要化學(xué)成分，用這些化學(xué)成分作為評(píng)價(jià)指標(biāo)進(jìn)行提取工藝的優(yōu)化，可以得到治療病的最優(yōu)工藝；同時(shí)，對(duì)中藥材或湯劑進(jìn)行中藥指紋圖譜的研究，獲得主要相關(guān)藥效成分或指標(biāo)成分間的比例關(guān)系，以此為評(píng)價(jià)指標(biāo)對(duì)提取工藝進(jìn)行優(yōu)化，最后獲得病證兼顧的工藝。簡單講，就是用有限的化學(xué)成分的含量及含量的比例關(guān)系作為評(píng)價(jià)指標(biāo)進(jìn)行提取工藝的優(yōu)化，可以稱之為“有限成分量比法”。

可操作性尚需實(shí)踐檢驗(yàn)

要發(fā)現(xiàn)中藥復(fù)方新藥主要藥效成分，應(yīng)根據(jù)復(fù)方中藥物化學(xué)成分與藥理學(xué)的研究文獻(xiàn)的結(jié)果，選擇影響工藝的因素與水平，進(jìn)行正交設(shè)計(jì)，進(jìn)行相應(yīng)的化學(xué)成分分析，包括定量分析與定性的指紋圖譜分析；同時(shí)結(jié)合藥理學(xué)研究，選擇主要的藥效學(xué)實(shí)驗(yàn)進(jìn)行試驗(yàn)；采用逐步回歸分析與person相關(guān)分析的方法分析化學(xué)成分與藥效指標(biāo)間的關(guān)系，發(fā)現(xiàn)與藥效指標(biāo)關(guān)系密切的有限化學(xué)成分。

在一定的劑量范圍內(nèi)，中藥復(fù)方中與藥效關(guān)系密切的主要化學(xué)成分的含量越高，其藥效越強(qiáng)。但由于在提取過程中，不可避免地會(huì)使得其他化學(xué)成分的含量也發(fā)生變化，包括與藥效不密切，甚至相反的化學(xué)成分，同時(shí)，主要化學(xué)成分間也會(huì)發(fā)生相互作用，相互影響。結(jié)果并不是主要化學(xué)成分的含量越高，其藥效越強(qiáng)，而是主要化學(xué)成分的含量保持一定的比例關(guān)系，才能達(dá)到療效最強(qiáng)。因此，要確定主要化學(xué)成分間比例關(guān)系，要參考湯劑中主要化學(xué)成分間的比例關(guān)系。

通過上述兩方面的研究，一方面用主要化學(xué)成分的含量對(duì)提取工藝綜合評(píng)價(jià)，同時(shí)以湯劑主要化學(xué)成分間的比例為參考進(jìn)行評(píng)價(jià)，然后綜合兩方面的結(jié)果，即可選擇合適的提取工藝，或者重新進(jìn)行提取工藝的優(yōu)化，直至獲得最優(yōu)的提取工藝。

筆者認(rèn)為，“有限成分量比法”能將中藥復(fù)方的新藥開發(fā)研究與基礎(chǔ)研究緊密結(jié)合起來，特別是將中藥復(fù)方藥效物質(zhì)基礎(chǔ)的研究溶于新藥開發(fā)的過程中，同時(shí)也保證了中藥新藥開發(fā)的科研水平。此外，“有限成分量比法”能夠體現(xiàn)當(dāng)代中醫(yī)病證結(jié)合的診療模式，提高中藥復(fù)方新藥的治療效果，又保持傳統(tǒng)中藥的特點(diǎn)。當(dāng)然，“有限成分量比法”的提出僅是一種假說，能否在實(shí)踐中應(yīng)用并取得良好的效果，尚需要實(shí)踐的檢驗(yàn)。