阿爾茨海默病一線藥物療效受質(zhì)疑

２００４年６月２６日，英國伯明翰大學(xué)Ｇｒａｙ等在Ｌａｎｃｅｔ（２００４ ３６３∶ ２１０５）上發(fā)表的一篇研究論文指出，治療阿爾茨海默病的常用藥物乙酰膽堿酯酶（ＡＣｈＥ）抑制劑——多奈哌齊對患者的認(rèn)知功能可有少許改善，而在改善患者生活質(zhì)量以及延緩其生活能力喪失方面卻無作用。該研究報告在發(fā)表后引起廣泛爭議。

多奈哌齊無經(jīng)濟(jì)效益

這項名為“ＡＤ ２０００”的臨床試驗是一項隨機、雙盲、安慰劑對照且歷時５年的研究，由英國衛(wèi)生部（ＮＨＳ）出資，以進(jìn)入專業(yè)護(hù)理機構(gòu)和日常生活能力喪失的進(jìn)展為主要終點，其研究目的在于驗證多奈哌齊對認(rèn)知功能的改善是否可真正轉(zhuǎn)化為臨床益處。

該研究共納入了居住于社區(qū)的５６５例輕中度阿爾茨海默病患者，這些患者被隨機分組，分別接受多奈哌齊或安慰劑治療。結(jié)果顯示，在治療的最初２年內(nèi)，多奈哌齊組患者的認(rèn)知功能和生活能力有所改善，表現(xiàn)在簡明精神狀態(tài)量表（ＭＭＳＥ）和Ｂｒｉｓｔｏｌ日常生活活動評分（ＢＡＤＬＳ）分別比安慰劑組高０．８和１．０；但在治療３年后，多奈哌齊組中有４２％的患者因被送入專業(yè)護(hù)理機構(gòu)而中止了研究，其比例與安慰劑組（４４％）非常相似；２組患者的生活能力喪失速度也沒有差異，多奈哌齊組和安慰劑組在治療３年內(nèi)的疾病進(jìn)展率分別為５８％和５９％；此外，２組患者在行為及精神癥狀、護(hù)理時間及費用、不良反應(yīng)發(fā)生率和死亡率等方面都沒有差異。

Ｇｒａｙ對這種阿爾茨海默病一線治療藥物的費用效益比提出了質(zhì)疑，認(rèn)為其所帶來的益處遠(yuǎn)不如以往研究中所描繪的那么顯著。研究人員建議，當(dāng)前用在這類昂貴藥物上的巨額花費不如投入到其他治療藥物或社會支持上，應(yīng)把錢用在刀刃上。Ｇｒａｙ還認(rèn)為，該結(jié)果應(yīng)該同樣適用于其他ＡＣｈＥ抑制劑。

阿爾茨海默病學(xué)會等提出不同觀點

ＡＤ ２０００協(xié)作組的這項新研究公布之后，由于其結(jié)果與廠商和某些專家一直信奉和捍衛(wèi)著的觀點相悖，因此不少人提出了異議。

英國斯溫登老年精神病學(xué)顧問Ｂｕｌｌｏｃｋ認(rèn)為，ＡＤ ２０００研究在設(shè)計和執(zhí)行過程中存在缺陷，該研究原計劃納入３０００例患者，但最終僅有５６５人入組。美國阿爾茨海默病學(xué)會也提出，１例阿爾茨海默病患者是否被送往專業(yè)護(hù)理機構(gòu)，可受到很多混淆因素的影響，用其作為主要終點來判斷藥物療效可能并不太合適。

美國阿爾茨海默病學(xué)會研究主任Ｂａｌｌａｒｄ說：“我們對該研究作者所作出的解釋感到非常失望，并且為該結(jié)果對ＡＣｈＥ抑制劑在臨床上使用將產(chǎn)生的負(fù)面影響深感擔(dān)憂。”據(jù)該學(xué)會不久前進(jìn)行的大規(guī)模消費者調(diào)查結(jié)果，來自ＡＣｈＥ抑制劑使用者的２６７２份反饋表顯示，７３％的患者肯定了這類藥物的療效。

加拿大不列顛哥倫比亞（ＢＣ）省阿爾茨海默病學(xué)會和加拿大阿爾茨海默病學(xué)會發(fā)表聲明，支持阿爾茨海默病患者繼續(xù)使用多奈哌齊。加拿大阿爾茨海默病學(xué)會科學(xué)主任Ｄｉａｍｏｎｄ說：“許多醫(yī)務(wù)人員在多年工作中的臨床實踐，以及多奈哌齊和其他ＡｃｈＥ抑制劑本身的作用機制，都已經(jīng)證明了這類藥物的療效，尤其在較早期的阿爾茨海默病患者中。在要廢棄一種仍被患者、醫(yī)務(wù)人員擁護(hù)的治療方法之前，需要更多的臨床試驗證據(jù)?！奔幽么笮l(wèi)生部早就認(rèn)證了ＡｃｈＥ抑制劑的安全性和有效性。

多奈哌齊生產(chǎn)廠家衛(wèi)材公司和輝瑞公司在獲悉ＡＤ ２０００研究結(jié)果后也發(fā)表聲明指出，他們?nèi)詧孕哦嗄芜啐R是治療阿爾茨海默病的頭號處方藥，這一點早就獲得了大量證據(jù)（１４項雙盲研究和長期臨床試驗結(jié)果，總計１５０００例患者）的支持。他們還認(rèn)為，由于ＡＤ ２０００研究所納入的患者數(shù)量太少，與以往在數(shù)萬例阿爾茨海默病患者中進(jìn)行、且證實了多奈哌齊療效的研究所提供的資料相比，價值有限?？傊?，該聲明認(rèn)為，循證醫(yī)學(xué)證據(jù)和臨床實踐都支持在阿爾茨海默病患者中使用多奈哌齊和其他ＡＣｈＥ抑制劑，因此，醫(yī)師應(yīng)基于其自身的臨床經(jīng)驗和聽從專家建議，繼續(xù)給患者使用此類藥物。

專家闡述如何對待ＡＤ ２０００研究結(jié)果

美國南加州大學(xué)Ｓｃｈｎｅｉｄｅｒ在其撰寫的一篇述評中對ＡＤ ２０００研究結(jié)果表示支持。他也認(rèn)為，多奈哌齊對阿爾茨海默病患者確實有益，但其作用也的確非常有限，不像藥廠所宣揚的那么顯著，而且，這種較小的獲益可被較昂貴的藥費所抵消。（Ｌａｎｃｅｔ ２００４ ３６３∶ ２１０１）

Ｓｃｈｎｅｉｄｅｒ說，該研究結(jié)果與以往許多藥廠贊助的觀察性研究和ＡＣｈＥ抑制劑的廣告宣傳相悖，例如，曾有研究顯示，多奈哌齊可使認(rèn)知功能從逐漸衰退至趨于穩(wěn)定，并可使患者進(jìn)入專業(yè)護(hù)理機構(gòu)的時間延遲２～５年，但很顯然，ＡＤ ２０００研究得不出此類結(jié)論。對此，Ｓｃｈｎｅｉｄｅｒ作出了如下可能解釋：①以往證明多奈哌齊有效性的研究的時間都比較短，極少超過１年，通常為６個月左右，患者一般服藥時間僅為１６～２０周。由于多奈哌齊可導(dǎo)致惡心、肌痛等不良反應(yīng)，因此許多長期服藥者會因此而停藥，但在為期６個月的研究中很少涉及因不良反應(yīng)而停藥的問題。②ＡＤ ２０００的研究對象是真正從社區(qū)患者中隨機選取的，患者對藥物的反應(yīng)性如何也都不得而知，可代表廣大的普通阿爾茨海默病患者人群。但在廠家資助的許多研究中，研究對象需經(jīng)嚴(yán)格篩選，通常要求患者在阿爾茨海默病之外無其他疾病，這通常就意味著為“對試驗藥物反應(yīng)性相對較好的年齡較輕、健康狀況較好的患者”，也即那些“處于病程早期、病情較輕、無合并癥和未服用影響試驗藥物療效的其他藥物的患者”。

Ｓｃｈｎｅｉｄｅｒ認(rèn)為，對多奈哌齊的期望值不應(yīng)太高，病情穩(wěn)定且能耐受的患者可繼續(xù)服用多奈哌齊，但病情如果持續(xù)惡化就應(yīng)停藥。Ｓｃｈｎｅｉｄｅｒ還建議進(jìn)行更大規(guī)模的關(guān)于ＡＣｈＥ抑制劑、美金剛、阿司匹林、銀杏葉提取物和其他阿爾茨海默病治療藥物的隨機、對照的前瞻性長期研究。