中藥現(xiàn)代化的思考

中醫(yī)藥是一個(gè)偉大寶庫(kù)，黨和政府一直非常重視。近年來(lái)，國(guó)家科技部把醫(yī)藥事業(yè)的發(fā)展重點(diǎn)放在生物技術(shù)和中藥上，于1997年推出了“中藥現(xiàn)代化科技行動(dòng)”。但與其他領(lǐng)域相比，中醫(yī)藥沒(méi)有根本突破性的創(chuàng)新，在國(guó)際市場(chǎng)的份額僅3%－5％，不及日本和南韓。以下幾個(gè)問(wèn)題值得進(jìn)一步考慮和研討。

1、中藥現(xiàn)代化與中藥產(chǎn)業(yè)現(xiàn)代化

中藥現(xiàn)代化是要從中醫(yī)藥理論的偉大寶庫(kù)中通過(guò)機(jī)理的研究，研制出有科學(xué)根據(jù)的、療效好、副作用小、在防病治病上具有特色的創(chuàng)新藥。中藥產(chǎn)業(yè)現(xiàn)代化應(yīng)使中藥生產(chǎn)走向現(xiàn)代化、工程化、標(biāo)準(zhǔn)化和規(guī)?；瑥亩怪兴幧a(chǎn)與國(guó)際上西藥生產(chǎn)接軌。當(dāng)然中藥現(xiàn)代化亦包括產(chǎn)業(yè)的現(xiàn)代化。從近年來(lái)國(guó)家的資金導(dǎo)向及中藥現(xiàn)代化科技產(chǎn)業(yè)行動(dòng)計(jì)劃來(lái)看，似乎側(cè)重的是中藥產(chǎn)業(yè)現(xiàn)代化，企圖通過(guò)產(chǎn)業(yè)的現(xiàn)代化改變目前傳統(tǒng)中藥生產(chǎn)和劑型方面落后的局面。這無(wú)疑是中藥緊跟時(shí)代的節(jié)拍，走出國(guó)門的重要環(huán)節(jié)，但要提高中藥的聲譽(yù)，占領(lǐng)國(guó)際市場(chǎng)，關(guān)鍵在于基礎(chǔ)研究和療效。確切的療效和扎實(shí)的基礎(chǔ)研究是一個(gè)藥品上市后經(jīng)久不衰的根本保證。療效不確切的藥物，即使生產(chǎn)再現(xiàn)代化，包裝再美觀亦不可能在市場(chǎng)上有生命力的。

我國(guó)每年報(bào)批的中藥新藥有幾百種，但質(zhì)量不高，大部分都是把古方、秘方或老中醫(yī)經(jīng)驗(yàn)方修修改改，然后用幾種藥理模型說(shuō)明其主要藥效學(xué)，再根據(jù)其功能主治設(shè)計(jì)相應(yīng)的病癥作為臨床試驗(yàn)的根據(jù)。一方面中醫(yī)治病的方劑是根據(jù)“證”來(lái)設(shè)計(jì)的，而臨床試驗(yàn)和新藥審批大部以“病”作為衡量的標(biāo)準(zhǔn)。在說(shuō)明書中，應(yīng)用了許多中醫(yī)藥古代語(yǔ)言，這些語(yǔ)言難以用樸素簡(jiǎn)易的文字表達(dá)，不僅普通消費(fèi)者看不懂，就是學(xué)習(xí)現(xiàn)代醫(yī)學(xué)知識(shí)的人都難以理解，究其原因是中藥藥效難以評(píng)價(jià)，中藥的作用靶點(diǎn)不易確定和中藥調(diào)節(jié)作用機(jī)理未得到闡明。這是一項(xiàng)較長(zhǎng)期的艱巨任務(wù)，比產(chǎn)業(yè)現(xiàn)代化難度要大得多，必須從現(xiàn)在起國(guó)家加大投資力度，突出重點(diǎn)，爭(zhēng)取幾年內(nèi)有所突破。

2、進(jìn)入美國(guó)市場(chǎng)不是中藥現(xiàn)代化的目標(biāo)

人們往往把藥品進(jìn)入美國(guó)市場(chǎng)作為現(xiàn)代化的目標(biāo)，把經(jīng)過(guò)FDA批準(zhǔn)作為新藥含金量標(biāo)志。仍然，美國(guó)FDA在審批藥品上有幾十年的歷史和經(jīng)驗(yàn)，有一套比較完善的法規(guī)，有一批高質(zhì)量的評(píng)審人員，新藥上市是經(jīng)過(guò)嚴(yán)格科學(xué)審查的，但這只適用于化學(xué)藥和現(xiàn)代生物藥。對(duì)于植物藥和中藥來(lái)說(shuō)，F(xiàn)DA既無(wú)經(jīng)驗(yàn)，又無(wú)法規(guī)可循。他們只是在成藥毒副作用和耐藥性愈來(lái)愈嚴(yán)重、人民普遍要求回歸自然的呼聲中，國(guó)會(huì)才決定從FDA和NIH中抽調(diào)少數(shù)技術(shù)人員，研究植物藥的準(zhǔn)入法規(guī)。長(zhǎng)期以來(lái)，美國(guó)對(duì)待植物藥和傳統(tǒng)藥以“補(bǔ)充食品”對(duì)待，上市的要求比中國(guó)中藥的審批還要寬松的多，只要標(biāo)簽沒(méi)有明確的適應(yīng)癥、證明安全，即可上市。至于中藥，準(zhǔn)確地說(shuō)，到目前為止，還沒(méi)有一個(gè)植物藥或傳統(tǒng)藥以標(biāo)簽明確的適應(yīng)癥作為藥品進(jìn)入美國(guó)市場(chǎng)。有些廠商把作為食品補(bǔ)充劑進(jìn)入美國(guó)的中藥，不加嚴(yán)格的界定，利用廣告，鼓吹中藥已進(jìn)入美國(guó)，其實(shí)是誤導(dǎo)消費(fèi)者的不實(shí)宣傳。另外，在審批程序上，F(xiàn)DA把研究性申請(qǐng)（IND）看作是新藥審批的過(guò)程，相對(duì)比較寬松，大部分沒(méi)有批準(zhǔn)件，只要是在申請(qǐng)40天期限后，即可自動(dòng)進(jìn)行臨床研究。最后能否被FDA批準(zhǔn)，關(guān)鍵是NDA。據(jù)統(tǒng)計(jì)，美國(guó)進(jìn)入臨床試驗(yàn)各期的新藥淘汰率達(dá)90％。那些在FDA通過(guò)研究性新藥申請(qǐng)（IND）的品種，在國(guó)內(nèi)到處宣傳FDA批準(zhǔn)，亦是一種不實(shí)事求是的誤導(dǎo)。

中藥是中國(guó)歷史和文化的產(chǎn)物，由于美國(guó)的歷史、文化背景不同，美國(guó)在短期內(nèi)不太可能接受中醫(yī)藥，因此，把能力進(jìn)入美國(guó)市場(chǎng)作為中藥現(xiàn)代化的目標(biāo)，把能否被FDA批準(zhǔn)作為中藥科學(xué)性的標(biāo)識(shí)，實(shí)在是一種曲解。至少在目前階段，即使有的品種進(jìn)入美國(guó)市場(chǎng)，由于文化背景不同，傳統(tǒng)習(xí)慣不同，亦不一定有很好的市場(chǎng)。

3．中藥現(xiàn)代化的關(guān)鍵要放在臨床驗(yàn)證上

對(duì)中藥的認(rèn)識(shí)普遍認(rèn)為其療效已被大量實(shí)踐所證實(shí)，搞中藥現(xiàn)代化應(yīng)放在劑型和工藝改進(jìn)方面，或者認(rèn)為首先要把化學(xué)物質(zhì)基礎(chǔ)搞清楚，然后建立科學(xué)的標(biāo)準(zhǔn)規(guī)格。誠(chéng)然，這些內(nèi)容對(duì)中藥現(xiàn)代化是非常重要的。人所共知，任何科學(xué)的發(fā)展都離不開當(dāng)時(shí)的科技、教育、文化、宗教等歷史背景。中醫(yī)藥學(xué)是中華民族數(shù)千年來(lái)與自然和人類疾病作斗爭(zhēng)的經(jīng)驗(yàn)總結(jié)，它蘊(yùn)藏著數(shù)千年的文明智慧。但也應(yīng)該認(rèn)識(shí)到，由于古代科技水平和認(rèn)知觀念的局限，對(duì)一些現(xiàn)象無(wú)法解釋，對(duì)一些困難無(wú)法克服，對(duì)一些問(wèn)題無(wú)法回答的前提下，亦吸收了巫術(shù)、鬼神論等唯心思想和偽科學(xué)觀點(diǎn)，借以回答因當(dāng)時(shí)科學(xué)與醫(yī)學(xué)不發(fā)達(dá)所不得回答的問(wèn)題。并且，在西方醫(yī)學(xué)向現(xiàn)代自然科學(xué)和實(shí)驗(yàn)科學(xué)發(fā)展時(shí)，中醫(yī)藥學(xué)仍走著一條經(jīng)驗(yàn)科學(xué)和人文科學(xué)相結(jié)合的道路。任何科學(xué)都要經(jīng)過(guò)認(rèn)識(shí)論的否定之否定的反復(fù)循環(huán)，西方醫(yī)學(xué)以現(xiàn)代科學(xué)和實(shí)驗(yàn)醫(yī)學(xué)為基礎(chǔ)，不斷的地否定、總結(jié)和提煉，形成現(xiàn)今不斷發(fā)展的理論和體系。而中醫(yī)藥學(xué)在辨證施治等理論的指導(dǎo)下，依據(jù)實(shí)踐中獲得的經(jīng)驗(yàn)及發(fā)病規(guī)律，總結(jié)出許多方劑，由于種種原因，這些方劑沒(méi)有經(jīng)過(guò)實(shí)驗(yàn)醫(yī)學(xué)發(fā)展起來(lái)的科學(xué)的臨床試驗(yàn)的驗(yàn)證，有些可能是有規(guī)律可循的，有些可能只有個(gè)別意義，有些可能是殘留糟粕。如何進(jìn)行判斷，只有通過(guò)科學(xué)設(shè)計(jì)，在臨床上進(jìn)行有效性驗(yàn)證，才能成為進(jìn)一步有開發(fā)價(jià)值的基礎(chǔ)，否則成分的研究，標(biāo)準(zhǔn)之制訂，工藝的設(shè)計(jì)都將成為無(wú)本之木。

在臨床驗(yàn)證中，首先要根據(jù)現(xiàn)有認(rèn)知水平，篩選出好的方劑。臨床指標(biāo)盡可能把“病”和“證”聯(lián)系起來(lái)考慮。在“證”不能兼顧時(shí)，應(yīng)重點(diǎn)考慮“病”，這是因?yàn)殡m然中醫(yī)治病的方劑是根據(jù)“證”來(lái)設(shè)計(jì)的，同一個(gè)病，可能分成多種型，即多種“證”，但“證”是疾病過(guò)程中機(jī)體病理生理變化某一階段的綜合表現(xiàn)和概括，這種“證”可以是暫時(shí)的，亦可以是持續(xù)的，不能用某一種“證”來(lái)確定一個(gè)處方。否則將很難利用或借鑒現(xiàn)代臨床流行病學(xué)的研究方法進(jìn)行中藥的臨床研究和療效觀察。況且我們研制的現(xiàn)代中藥是固定的處方、固定的標(biāo)準(zhǔn)，在許多情況下是針對(duì)某種“病”的。中醫(yī)藥是以飲片、湯劑為基礎(chǔ)的，中成藥的應(yīng)用，實(shí)際上已脫離了用藥個(gè)體化的“辯證施治”的軌跡。

4、從基因組學(xué)與中醫(yī)藥學(xué)在整體觀和辯證觀上的相似性，探討在研究思路和采用方法上相互滲透的可能性

從人類基因組觀點(diǎn)來(lái)看，所有藥物都是直接間接的通過(guò)修飾、改變?nèi)祟惢虮磉_(dá)及表達(dá)產(chǎn)物的功能而生效的，特別是當(dāng)基因組學(xué)研究從單個(gè)基因走向基因之間功能關(guān)系研究后，認(rèn)識(shí)到基因之間相互聯(lián)系的復(fù)雜性以及疾病發(fā)生的多基因性，這些都反映出其方法和內(nèi)容上與中醫(yī)藥的整體觀和辯證觀有許多相似之處。中藥復(fù)方雖然組方多味，但其藥性、功能及主治亦是通過(guò)對(duì)特定疾病相關(guān)基因的表達(dá)和調(diào)控而發(fā)揮作用的；中藥復(fù)方成分雖然復(fù)雜，但他們是治療疾病的物質(zhì)基礎(chǔ)，因此是可以通過(guò)他們對(duì)發(fā)生疾病的相關(guān)基因以及對(duì)內(nèi)外環(huán)境因素相互影響而認(rèn)識(shí)的。

西藥現(xiàn)代化研究是從人類基因組學(xué)與蛋白質(zhì)組學(xué)著手，從功能基因與疾病基因及其表達(dá)的蛋白質(zhì)當(dāng)中尋找篩選創(chuàng)新藥的靶標(biāo)，通過(guò)超高通量篩選、計(jì)算機(jī)技術(shù)的聯(lián)合應(yīng)用，找到適用于某種疾病的理想藥物。中藥的現(xiàn)代化研究亦要利用人類基因組計(jì)劃研究成果，采用芯片技術(shù)、超高通量篩選、計(jì)算機(jī)技術(shù)，以基因、受體、酶等作為靶點(diǎn)，對(duì)復(fù)方的配伍、比例、活性部位進(jìn)行篩選，建立方劑的基因表達(dá)譜，從而對(duì)該方劑治療某種疾病的機(jī)理有進(jìn)一步認(rèn)識(shí)。再?gòu)闹嗅t(yī)藥辨證觀、整體觀出發(fā)，在分子水平上分析組方原理，從而決定最佳處方，開發(fā)出新型的復(fù)方新藥。

根據(jù)單核酸多態(tài)性（SNP）的事實(shí)，一個(gè)理想的藥物不可能對(duì)同一種疾病的人100％有效。理想的藥物，要以SNP分類人群，按人的SNP簽名制造剪裁特效藥（tailored medicine）。而中醫(yī)藥亦強(qiáng)調(diào)辨證施治，不同的證決定不同方劑，理想的藥物要根據(jù)病人的機(jī)能狀態(tài)決定組方的。

中藥現(xiàn)代化發(fā)展步驟建議：

第一步：利用我國(guó)“藥食兼用”的天然藥資源，制成效果較好的“食品補(bǔ)充劑”打入國(guó)際市場(chǎng)，樹立中藥保健的可靠形象?，F(xiàn)階段由于人類自身所破壞的生活環(huán)境和生活習(xí)慣造成的“生活習(xí)慣病”如慢性疲勞綜合證、競(jìng)技綜合證、失眠和情緒低落的抑郁證正在逐年上升，醫(yī)療的模式也由過(guò)去單純的治療轉(zhuǎn)變?yōu)轭A(yù)防、保健、治療、康復(fù)相結(jié)合的模式，“生活習(xí)慣病”的預(yù)防和保健決策不能從單一臟器入手，而必須采用多途徑、多渠道、多靶點(diǎn)的綜合措施。而中藥復(fù)方的基本原理正是從整體出發(fā)，在調(diào)節(jié)機(jī)體平衡改善自覺(jué)癥狀方面明顯優(yōu)于西藥，為此，應(yīng)以中醫(yī)復(fù)方配伍理論為基礎(chǔ)，“生活習(xí)慣病”作為目標(biāo)，選擇有效方劑對(duì)其功效進(jìn)行科學(xué)研究，提供可靠的實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)，增加產(chǎn)品科技含量，在生產(chǎn)、包裝和劑型上符合國(guó)際的要求，然后“入鄉(xiāng)隨俗”打入歐美市場(chǎng)，樹立中藥的可靠形象。第二步：總結(jié)中醫(yī)經(jīng)驗(yàn)，分析臨床取得的數(shù)據(jù)，選出合理的科學(xué)方劑，以病證兼顧的原則，確定臨床指標(biāo)，進(jìn)行隨機(jī)對(duì)照的科學(xué)臨床驗(yàn)證。在肯定對(duì)某種疾病有效的基礎(chǔ)上，再進(jìn)行標(biāo)準(zhǔn)規(guī)格、劑型和現(xiàn)代生產(chǎn)工藝的研究，創(chuàng)造幾個(gè)對(duì)某種疾病有獨(dú)特療效的新藥。

第三步：利用人類基因組學(xué)與蛋白質(zhì)組學(xué)研究成果，通過(guò)生物芯片、生物色譜等現(xiàn)代技術(shù)，將選定處方進(jìn)行多靶標(biāo)篩選，建立方劑的基因表達(dá)譜，從中找出與疾病相關(guān)基因的關(guān)聯(lián)，進(jìn)一步優(yōu)化篩選靶標(biāo)，通過(guò)拆方分析，在分子水平闡明優(yōu)化處方的作用機(jī)理，從而開發(fā)出具有國(guó)際水平的創(chuàng)新藥。

醫(yī)藥工業(yè)是建立在高科技基礎(chǔ)上的，基因組學(xué)、蛋白質(zhì)組學(xué)、高通量篩選、組合化學(xué)的出現(xiàn)給醫(yī)藥創(chuàng)新帶來(lái)了大量信息和機(jī)遇，這對(duì)管理者提出了更高的要求，除了已掌握的管理知識(shí)如何去運(yùn)籌應(yīng)用外，能否從這些技術(shù)平臺(tái)上創(chuàng)造知識(shí)進(jìn)行管理，將對(duì)管理者提出挑戰(zhàn)，我們相信成功的創(chuàng)新藥將隨著成功的知識(shí)管理幸運(yùn)而生。